Transforming growth factor-beta1, transforming growth factor-beta2, and transforming growth factor-beta3 enhance ovarian cancer metastatic potential by inducing a Smad3-dependent epithelial-to-mesenchymal transition

doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-0294

.2008年5月；6（5）：695-705。

doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-0294。

转化生长因子-beta1、转化生长因子-beta2和转化生长因子-β3通过诱导Smad3依赖的上皮细胞向间充质细胞的转化增强卵巢癌的转移潜能

周四Vy Do¹, 莉娜·A·库巴, 杜红艳, 查尔斯·德斯特吉斯, 特蕾莎·K·伍德拉夫

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内政部： 10.1158/1541-7786.MCR-07-0294

转化生长因子-beta1、转化生长因子-beta2和转化生长因子-β3通过诱导Smad3依赖的上皮细胞向间充质细胞的转化增强卵巢癌的转移潜能

周四Vy Do等。摩尔癌症研究. 2008年5月.

.2008年5月；6(5):695-705.

doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-0294。

作者

周四Vy Do¹, 莉娜·库巴, 杜红艳, 查尔斯·德斯特吉斯, 特蕾莎·K·伍德拉夫

附属

¹美国伊利诺伊州埃文斯顿市霍根4-150科技大道2205号西北大学，邮编60208。

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内政部： 10.1158/1541-7786.MCR-07-0294

摘要

转化生长因子β（TGF-β）被认为在卵巢癌的病理生物学进展中发挥作用，因为这种肽类激素在癌组织、血浆和腹膜液中过度表达。在目前的研究中，我们通过调节上皮-间充质转化来研究TGF-β/Smad3通路在卵巢癌转移中的作用。当癌细胞在塑料上培养时，TGF-β1、TGF-γ2和TGF-α3诱导基质金属蛋白酶原（MMP）分泌，细胞-细胞连接丢失，E-钙粘蛋白下调，N-钙粘蛋白上调，纤维母细胞表型获得，与上皮-间充质转化一致。此外，Smad3小干扰RNA转染抑制TGF-β介导的成纤维细胞形态改变，但不抑制MMP分泌。当癌细胞在三维胶原基质上培养时，TGF-β1、TGF-α2和TGF-γ3刺激MMP原和活性MMP分泌和侵袭。Smad3小干扰RNA转染培养在胶原基质上的细胞可消除TGF-β刺激的侵袭和MMP分泌。对浆液性良性肿瘤、交界性肿瘤和囊腺癌微阵列中Smad3核表达的分析表明，Smad3表达可用于区分良性和交界性肿瘤与癌（P=0.006）。Smad3高表达也与生存率低相关（P=0.031）。此外，癌症患者中Smad3核表达和间充质标志物N-cadherin的表达之间存在直接关系（P=0.0057）。总之，这些结果表明TGF-β/Smad3通路在通过增强转移潜能介导卵巢癌发生中发挥着重要作用。

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数字

图1
TGF-β1、TGF-α2和TGF-γ3介导卵巢癌细胞的EMT和MMP分泌。OVCA429细胞被血清饥饿24小时，然后用载体处理(车辆)，10 ng/mL转化生长因子-β1、转化生长因子-β2、转化生长因子-β3或激活素A，持续72小时。**答：。**TGF-β配体刺激癌细胞的EMT。细胞顶部亮视野图像显示TGF-β引起细胞-细胞连接的丢失以及从上皮细胞形态转变为成纤维细胞形态（bar，20μm）；底部，用抗E-钙粘蛋白、抗闭塞素、抗-N-钙粘蛋白或抗波形蛋白（FITC，*白色箭头*)并用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚复染(蓝色)显示细胞核（bar，50μm）。B。用载体、激活素A、转化生长因子β1、转化生长激素β2或转化生长因子-β3处理的静止细胞的抗E钙粘蛋白和抗N钙粘蛋白免疫印迹。剥离相同的印迹，并用抗β-肌动蛋白作为负荷对照。**C、。**TGF-β1、TGF-α2和TGF-γ3可触发癌细胞分泌前MMP-2和前MMP-9，但在正常细胞系IOSE80中没有。将静止OVCA429和IOSE80细胞经载体、TGF-β1、TGF--β2或TGF-α3处理后的条件培养基进行明胶酶谱分析，以分析MMP分泌。

图2
TGF-β1、TGF-α2和TGF-γ3刺激Smad3磷酸化和核定位。使OVCA429细胞静止，然后用载体、10 ng/mL TGF-β1、TGF-α2或TGF-γ3处理。**答：。**抗磷酸化Smad3免疫印迹。用TGF-β配体处理OVCA429细胞0、10、20、30、45和60分钟。剥离相同的印迹，并用抗Smad3作为负荷对照。B。抗磷酸化Smad2免疫印迹。用TGF-β配体处理OVCA429细胞0、10、20、30、45和60分钟。以抗Smad2作为负荷对照，重复相同的印迹。用激活素A处理的LβT2细胞的裂解物作为抗磷酸化Smad2免疫反应的对照。**C、。**转染细胞的荧光显微照片*Smad3-GFP公司*在使用载体TGF-β1、TGF-α2或TGF-γ3治疗前24小时，持续30分钟。Bar，50μm。

图3
在塑料培养的卵巢癌细胞中，Smad3是TGF-β介导的EMT所必需的，而不是MMP分泌所必需的。细胞在塑料培养皿上培养并转染50 nmol/LSmad3公司siRNA或对照（非靶向）siRNA，然后用载体、10 ng/mL TGF-β1、TGF-。**答：。**抗-Smad3免疫印迹显示Smad3蛋白下调*Smad3公司*-siRNA–转染细胞。同样的印迹也用抗β-肌动蛋白作为负荷对照。B。转染对照或*Smad3公司*siRNA，然后用载体和TGF-β配体处理(顶部); 抗E-钙粘蛋白免疫荧光(*白色箭头*)证明了这一点*Smad3公司*-与对照siRNA转染的细胞相比，siRNA转染的细胞不经历对TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3的EMT反应(底部); 巴，20μm。**C、。**50 nmol/L转染细胞条件培养基的明胶酶谱*Smad3公司*或对照（非靶向）siRNA对MMP分泌的影响。

图4
TGF-β通过三维胶原基质和（前和活性）MMP分泌诱导的侵袭是Smad3依赖性的。为了检测侵袭潜能，用50 nmol/L对照（非靶向）siRNA或*Smad3公司*siRNA培养24小时，然后在改良的Boyden室装置中培养在三维I型胶原基质上。允许细胞在10 ng/mL TGF-β1、TGF-α2或TGF-γ3的存在下侵入72 h。作为阴性对照，细胞用载体处理。**答：。**通过I型胶原基质定量细胞侵袭。柱，指与经载体处理的siRNA-转染细胞对照相关的细胞；条，东南(n个= 3). 通过重复测量ANOVA和Tukey多重比较测试分析，标有不同字母的横条具有统计学意义(*P（P）*< 0.05).B。通过三维I型胶原蛋白基质从受侵细胞中收集的条件培养基明胶酶谱。酶谱显示分泌的前MMP-2、活性MMP-2，前MMP-9、活性MMP-9和未识别的明胶酶（*）。

图5
Smad3和N-cadherin在浆液性囊腺癌中的表达及其与生存的关系。**答：。**在苏木精复染的浆液性囊腺癌组织核心中，显示Smad3或N-cadherin免疫染色的Brightfield图像（20×）得分为1或2；巴，100μm。B。基于Smad3（核）和N-cadherin表达平均得分的浆液性囊腺癌患者生存曲线。对于Smad3，绘制了核表达低（平均得分<1.5）和高（平均得分≥1.5）的患者的生存曲线(*P（P）*= 0.0513). 对于N-cadherin，绘制了无表达（平均得分=0）、低表达（平均分数<1.5）和高表达（平均评分>1.5）患者的生存曲线；*P（P）*= 0.9295). 对每个患者的所有组织核心的得分进行平均，然后进行Kaplan-Meier估计和log-rank检验。

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1. Rodriguez M，Dubeau L.《卵巢肿瘤的发展：来自卵巢胚胎发生的见解》。《欧洲妇科杂志》。2001;22:175–83.-公共医学
1. Van Niekerk CC、Ramaekers FC、Hanselaar AG、Aldeweireldt J、Poels LG。正常卵巢细胞和衍生肿瘤之间分化标记物表达的变化。《美国病理学杂志》。1993;142:157–77.-项目管理咨询公司-公共医学
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