Structure and functional analysis of the IGF-II/IGF2R interaction

doi:10.1038/sj.emboj.7601938

比较研究

.2008年1月9日；27(1):265-76.

doi:10.1038/sj.emboj.7601938。 Epub 2007年11月29日。

IGF-II/IGF2R相互作用的结构和功能分析

詹姆斯·布朗¹, 卡莉·德莱恩, 奥利弗·扎切奥, 克里斯蒂安·西博尔德, 罗伯特·吉尔伯特, Gijs van Boxel先生, 亚当·丹利, 约翰·华莱士, 巴西姆·哈桑, Briony E Forbes公司, 伊冯·琼斯

附属公司

PMID： 18046459
预防性维修识别码： PMC2206120型
内政部： 10.1038/sj.emboj.7601938

比较研究

IGF-II/IGF2R相互作用的结构和功能分析

詹姆斯·布朗等。欧洲工商管理硕士J. 2008.

.2008年1月9日；27（1）：265-76。

doi:10.1038/sj.emboj.7601938。 Epub 2007年11月29日。

作者

附属

¹英国牛津大学惠康信托人类遗传学中心结构生物学部癌症研究英国受体结构研究小组，英国牛津大学海丁顿。

PMID： 18046459
预防性维修识别码： PMC2206120型
内政部： 10.1038/sj.emboj.7601938

摘要

胚胎发育和正常生长需要精细控制胰岛素样生长因子（IGF）。在哺乳动物中，阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体的胞外区域具有IGF-II结合功能，称为II型IGF受体（IGF2R）。IGF2R隔离剂IGF-II；癌症中存在失衡，IGF2R与肿瘤抑制有关。我们报道了IGF2R结构域11-12、11-12-13-14和结构域11-12-13/IGF-II复合物的晶体结构。这些域的独特并列提供了IGF-II结合单元，域11直接与IGF-II相互作用，域13调节结合位点的灵活性。我们的复合物表明，IGF-II的Phe19和Leu53锁定在哺乳动物IGF2R结构域11特有的疏水口袋中。突变分析证实了IGF-II“结合热点”，揭示IGF-结合蛋白和IGF2R已在同一高亲和力位点聚合。

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数字

图1
IGF2R碎片结构的卡通表示。(A类)IGF2R-Dom11–12。(B类)IGF2R-Dom11–14。(C类)IGF2R-Dom11–13和IGF-II之间的复合体。聚糖显示为球体，链标签在面板B中给出。

图2
IGF2R中的界面区域。“前”和“后”表面视图显示了迄今为止结晶为多域碎片一部分的每个IGF2R域。包含卡通表示用于定向。彩色补丁突出显示与其他域接口相关的区域，相应的补丁颜色相同。界面中涉及的残留物被定义为ASA发生变化的残留物。红色斑块代表ASA埋在多个界面中的残留物。

图3
IGF2R-Dom11–13/IGF-II复合物的观点和先前诱变研究的总结。(A类)卡通表现中的开卷式视图。络合后ASA发生变化的侧链显示为棍子，关键侧链标记为标签。(B类)表面上的疏水斑块（绿色），使用GRID程序定义（Goodford，1985），此处显示为假能量体积，轮廓为−2.3 kcal/mole。(C类)静电势面，使用Pymol（Baker）的APBS Tools插件生成等（2001）和等高线±10 kT（蓝色表示正电位，红色表示负电位）。(天)已被突变的拟议IGF-II结合区域中的IGF2R侧链（扎切奥等, 2006). IGF2R以卡通表示，IGF-II以表面表示。(E类)本研究前IGF-II侧链突变（注Ala54不可见）。IGF-II以卡通表示形式显示，IGF2R以曲面表示形式显示。

图4
新型IGF-II突变。(A类)带有侧链的IGF-II/IGF2R-Dom11–13复合物的视图，通过突变进行了研究，如图例所示为树枝状并着色。(B类)BIA对与多域IGF2R片段结合的IGF-II和类似物（各代表性曲线为50 nM）进行了重新分析。曲线的颜色如面板A图例所示(C类)所有使用IGF2R片段的IGF-II突变研究总结。IGF-II侧链根据其对IGF2R结合的影响而着色（见图例）。

图5
FNII与域11的AB loop之间的相互作用。(A类)IGF-II/IGF2R-Dom11–13复合体的视图说明了域11 AB loop与FNII的接近性。Glu1544为棒状(B类)BIAcore分析研究FNII和Glu1544Lys在IGF-II结合中的作用。将IGF-II的连续稀释液传递给固定化IGF2R-Dom10–13；一个野生型片段、一个FNII缺失片段（ΔFNII）、一个Glu1544Lys片段和一个FNII缺失加上Glu1544 Lys片段。线配合以黑色显示。

图6
IGF2R胞外结构域相对排列的假定模型。(A类)IGF2R单体视图，N端为蓝色，C端为红色，FNII为黑色，IGF-II为洋红色，甘露糖-6-磷酸结合位点由粉红色球体表示。带点的椭圆表示已求解X射线晶体学结构的模型区域（牛结构域1-3和人结构域11-14）。(B类)初步的IGF2R二聚体的观点，主要基于结构域11-14和结构域11-13的晶体堆积观察。对于每个二聚体，一个单体被着色为面板A中的颜色，另一个被着色为灰色/蓝色。

图7
进化考虑。(A类)IGF-II结合功能的增益。图中显示了IGF2R域11的表面视图和绑定IGF-II（洋红色）的带状视图。所有物种中相同的IGF2R侧链为蓝色，而大多数物种中保守的残基为绿色。在赋予IGF-II结合功能方面可能至关重要的单孔目动物和犀牛血统之间不同的侧链被标记为金色。(B类)IGF2R和IGFBPs的N-末端结构域向结合IGFs的相同区域的聚合进化。左侧面板显示IGF2R域11的表面视图，绑定的IGF-II为洋红色，Phe19显示为黄色条。右侧面板显示IGFBP4的N域的表面视图，绑定的IGF-I为蓝色，Phe16显示为黄色条（PDB代码2DSQ）。

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