MTA1-mediated transcriptional repression of BRCA1 tumor suppressor gene

doi:10.1038/sj.onc.1210839

.2008年3月27日；27(14):1971-80.

doi:10.1038/sj.onc.1210839。 Epub 2007年10月8日。

MTA1介导的BRCA1抑癌基因转录抑制

P R莫利¹, R R辛格, S W Lee公司, R库马尔

附属机构

采购管理信息： 17922032
PMCID公司： PMC2705285型
内政部： 10.1038/sj.onc.120839

MTA1介导的BRCA1抑癌基因转录抑制

P R莫利等。癌基因. 2008.

.2008年3月27日；27(14):1971-80.

doi:10.1038/sj.onc.1210839。 Epub 2007年10月8日。

作者

P R莫利¹, R R辛格, S W Lee公司, R库马尔

附属

¹美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心分子和细胞肿瘤学系。

采购管理信息： 17922032
PMCID公司： PMC2705285型
内政部： 10.1038/sj.onc.120839

摘要

转移相关肿瘤抗原1（MTA1）是核小体重塑和去乙酰化（NuRD）复合物的一种成分，在一些癌症中经常上调。在本研究中，我们研究了MTA1在BRCA1转录抑制和随后的染色体不稳定性中的潜在作用。发现MTA1-NuRD复合物通过与BRCA1启动子上的非典型雌激素反应元件（ERE）物理结合来负调控BRCA1转录。此外，MTA1和HDAC复合物以ERα依赖的方式招募到BRCA1启动子的ERE。相应地，通过沉默MTA1表达或用特异性组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A治疗，BRCA1蛋白水平得到提高。我们的观察结果支持了MTA1对BRCA1表达的强烈抑制作用，即稳定过度表达MTA1的细胞表现出中心体扩增，这一直被认为是BRCA1抑制的表现型。因此，BRCA1在稳定过表达MTA1的细胞中的过表达导致正常中心体数量的恢复。总之，这些发现强烈暗示MTA1参与BRCA1的转录抑制，导致中心体数目异常和染色体不稳定。

PubMed免责声明

数字

**图1。MTA1和BRCA1表达的反向关系**
A类，RT-PCR分析显示下降巴西航空公司1和第1部分MTA1-过表达MCF7克隆的表达(右车道第一和第二面板)与对照细胞比较。肌动蛋白表达被用作两种RNA样本的内部控制(第三个面板).B类，Northern blot分析显示巴西航空公司1与MCF7/pcDNA（对照）细胞相比，MCF7/MTA1细胞中的mRNA水平(第一面板，第二车道)从而暗示MTA1在抑制巴西航空公司1基因转录。C类，BRCA1蛋白水平显著降低(左边)和PARP1(正确的)MTA1过度表达(第一面板，第二车道)肌动蛋白或Vinculin表达被用作内部对照。D类，由于MTA1被小干扰RNA（siRNA）击倒，BRCA1水平增加(第一个面板，右车道). MTA1表达水平降低(第二个面板，右车道)显示MTA1 siRNA有效地击倒了MTA1。肌动蛋白表达被用作内部对照(第三面板). 使用ImageQuant 5.1版程序量化表达水平。

**图2。MTA1介导的抑制巴西航空公司1启动子活性**
A类，位于人类身上的非典型ERE巴西航空公司1基因启动子和雌激素通过其调节*巴西航空公司1*基因。B类，用含有一个非典型ERE的pGL3-BRCA1启动子（1-2696）报告构建体转染的细胞中的萤光素酶测定。转染48小时后检测荧光素酶活性。将数值归一化为β-半乳糖苷酶活性（n=3）。巴西航空公司1在过度表达MTA1的MCF7、ZR75和HC11细胞中，启动子活性降低约50%。C类HSY（ERα阴性）或HeLa细胞（ERα-，ERβ-阴性）的荧光素酶分析显示巴西航空公司1MTA1过度表达时的启动子活性，因此在MTA1介导的抑制巴西航空公司1.

**图3。MTA1介导的巴西航空公司1通过其非典型ERE位点启动子**
A类用T7-tag特异性抗体对MCF7/pcDNA和MCF7/MTA1克隆进行ChIP检测。结果表明MTA1与巴西航空公司1启动子染色质和不带P磷酸果糖激酶M启动子染色质。B类MCF7/pcDNA和MCF7/MTA1克隆中的双重或顺序ChIP。结果表明，MTA1和HDAC2均被招募到巴西航空公司1这意味着含有MTA1的NuRD复合物被招募到该染色质区域。C类，减少MTA1诱导的巴西航空公司1两种蛋白质(第一个面板，右车道)和mRNA水平(第三个面板，右车道)用特异性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂曲古抑菌素A（TSA；每毫升培养基300 nmol/L）处理MCF7细胞。肌动蛋白表达被用作内部对照。pGL3 BRCA1荧光素酶活性的功能测定表明TSA处理对MTA1介导的巴西航空公司1在MCF7细胞中表达。总之，用TSA处理过表达MCF7 pcDNA和MCF7 MTA1的细胞(D类)或ZR75细胞瞬时转染pcDNA或T7标记的MTA1表达结构（1μg），然后用TSA处理(E类). TCA沉淀荧光素酶样品中T7的Western blot显示高效转染（条形图上方）。TSA治疗减轻了MTA1诱导的巴西航空公司1从而暗示HDAC参与了这种镇压。

**图4。ERα介导的MTA1-NuRD复合物向巴西航空公司1发起人**
A类，具有ERα抗体和IgG对照的单芯片显示ERα在巴西航空公司1启动子。ERα抗体和抗T7-tag抗体的双重ChIP检测证明，ERα参与了MTA1向肿瘤细胞的招募巴西航空公司1发起人。B类，用MTA1特异性抗体进行的ChIP分析表明，MTA1被招募到巴西航空公司1启动子仅存在于ER-阳性（MCF7）细胞而不存在于ER-Negated（HeLa）细胞中，因此在这种招募中涉及ERα。Western blot显示MCF7和Hela细胞内源性MTA1水平。Actin被用作内部控制。C类E2治疗前用抗雌激素ICI-182780处理MCF7细胞1h，用MTA1特异性抗体进行ChIP检测。结果表明，MTA1并没有被招募到巴西航空公司1处理细胞中的启动子。D类，pGL3 BRCA1-荧光素酶活性的功能测定，证明MTA1介导的巴西航空公司1ICI治疗后MCF7细胞中MTA1过度表达，进一步表明ERα是MTA1向肿瘤细胞募集的介质巴西航空公司1发起人。

**图5。MTA1和ERα在调节巴西航空公司1压制**
pGL3 BRCA1-荧光素酶活性证明MTA1介导的对巴西航空公司1MTA1过度表达MCF7细胞中的表达A类和HC11细胞中B类用小干扰RNA（siRNA）敲低ERα。ERα表达水平降低(右车道顶部面板)显示ERαsiRNA有效地敲除ERα。对照siRNA和ERα敲除样品中的MTA1水平相等(第二个面板)表明ERαsiRNA的特异性。肌动蛋白表达被用作内部对照(第三个面板).C类，pGL3 BRCA1-luciferase活性的功能测定，证明缓解了巴西航空公司1ERα转染Hela细胞对siRNA敲除MTA1的抑制。MTA1表达水平降低(顶部面板，右侧车道)显示MTA1的有效击倒。肌动蛋白表达被用作内部控制(第二个面板).D类，荧光素酶活性证明突变的ERE巴西航空公司1启动子阻断MTA1介导的巴西航空公司1（SM，突变ERE-1；DM，突变ERE_1+ERE-2；TM，突变ERE1+ERE-2+ERE-3）。**E、，**用对照siRNA和ERα特异性siRNA处理的MCF7细胞的MTA1特异性抗体进行ChIP分析巴西航空公司1与转染对照RNAi的细胞相比，ERα敲除条件下的启动子。F类，MTA1/NuRD复合物调节BRCA1表达的示意图。

**图6。MTA1过度表达并导致中心体数量增加**
A类Western blot分析显示转染MCF7和HC11细胞中内源性MTA1、T7-pcDNA、T7-MTA1质粒表达。在HC11细胞中MTA1过度表达时，蛋白BRCA1水平显著降低。Tubulin被用作内部对照。B类，α-微管蛋白的代表性免疫荧光图像(绿色)，中心蛋白(红色)和DNA(蓝色)如共焦激光显微镜所示。用双胸腺嘧啶核苷块使细胞同步化。共计数100个细胞。C类，显示量化结果的条形图。MTA1过度表达导致具有多个纺锤体电极的细胞数量增加。

**图7。的角色巴西航空公司1在MTA1过度表达细胞中观察到的多纺锤体表型**
**A、，**用GFP载体或GFP-BRCA1转染的MCF7/MTA1细胞通过免疫荧光染色评估GFP（绿色）、α-微管蛋白（品红色）、心室周蛋白（红色）和DAPI染色的DNA（蓝色）。MTA1过度表达导致中心体数量增加；然而，这种表型被重新引入巴西航空公司1，因此暗示巴西航空公司1在MTA1过度表达细胞中观察到中心体扩增受到抑制。**B、，**显示量化结果的条形图。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

MTA家族及其编码蛋白在人类癌症中的作用：分子功能和临床意义。
Toh Y，尼科尔森GL。 Toh Y等人。临床实验转移。2009;26(3):215-27. doi:10.1007/s10585-008-9233-8。Epub 2008年12月31日。临床实验转移。2009 采购管理信息：19116762 审查。
转移相关蛋白1辅阻遏物对雌激素受体的转录抑制。
Mazumdar A、Wang RA、Mishra SK、Adam L、Bagheri-Yarmand R、Mandal M、Vadlamudi RK、Kumar R。 Mazumdar A等人。自然细胞生物学。2001年1月；3(1):30-7. doi:10.1038/35050532。自然细胞生物学。2001 采购管理信息：11146623
转移相关蛋白1通过环指蛋白144A的转录抑制驱动肿瘤细胞迁移和侵袭。
Marzook H、Li DQ、Nair VS、Mudwari P、Reddy SD、Pakala SB、Santhoshkumar TR、Pillai MR、Kumar R。 Marzook H等人。生物化学杂志。2012年2月17日；287(8):5615-26. doi:10.1074/jbc。M111.314088。Epub 2011年12月19日。生物化学杂志。2012 采购管理信息：22184113 免费PMC文章。缩回。
转移相关蛋白1（MTA1）是c-MYC癌蛋白的重要下游效应器。
Zhang XY、DeSalle LM、Patel JH、Capobianco AJ、Yu D、Thomas-Tikhonenko A、McMahon SB。 Zhang XY等人。美国国家科学院院刊2005年9月27日；102(39):13968-73. doi:10.1073/pnas.0502330102。Epub 2005年9月19日。美国国家科学院院刊，2005年。采购管理信息：16172399 免费PMC文章。
癌症中的转移相关蛋白1/核小体重塑和组蛋白去乙酰化酶复合物。
Li DQ、Pakala SB、Nair SS、Eswaran J、Kumar R。李德强等。癌症研究，2012年1月15日；72(2):387-94. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-2345。 2012年癌症研究。采购管理信息：22253283 免费PMC文章。审查。

查看所有类似文章

引用人

货物适配器蛋白CLINT1被Numb-associated kinase BIKE磷酸化，并介导登革热病毒感染。
Schor S、Pu S、Nicolaescu V、Azari S、Kóivomägi M、Karim M、Cassonnet P、Saul S、Neveu G、Yueh A、Demeret C、Skotheim JM、Jacob Y、Randall G、Einav S。 Schor S等人。生物化学杂志。2022年6月；298(6):101956. doi:10.1016/j.jbc.2022.101956。Epub 2022年4月20日。生物化学杂志。2022 采购管理信息：35452674 免费PMC文章。
使用生物活性化合物鉴定转移瘤抗原（MTA）的潜在抑制类似物：揭示预防恶性肿瘤的治疗选择。
Banik A、Ahmed SR、Sajib EH、Deb A、Sinha S、Azim KF。 Banik A等人。摩尔潜水员。2022年10月；26(5):2473-2502. doi:10.1007/s11030-021-10345-w。电子出版2021年11月7日。摩尔潜水员。2022 采购管理信息：34743299
FOXP3通过下调MTA1的表达抑制乳腺癌转移。
刘C、韩J、李X、黄T、高Y、王B、张K、王S、张W、李W、郝Q、李M、张Y、张C。刘C等。前Oncol。2021年7月7日；11:656190. doi:10.3389/fonc.20216.656190。eCollection 2021年。前Oncol。2021 采购管理信息：34307133 免费PMC文章。
转移相关蛋白1介导饮食二苯乙烯的抗肿瘤和抗癌活性，用于前列腺癌的化学预防和治疗。
Levenson公司。 Levenson公司。塞明癌症生物学。2022年5月；80:107-117. doi:10.1016/j.semcancer.2020.02.012。Epub 2020年2月29日。塞明癌症生物学。2022 采购管理信息：32126261 免费PMC文章。审查。
MUC1-C激活NuRD复合物以驱动三阴性乳腺癌细胞的去分化。
Hata T、Rajabi H、Takahashi H、Yasumizu Y、Li W、Jin C、Long MD、Hu Q、Liu S、Fushimi A、Yamashita N、Kui L、Hong D、Yamamoto M、Miyo M、Hiraki M、Maeda T、Suzuki Y、Samur MK、Kufe D。 Hata T等人。癌症研究2019年11月15日；79(22):5711-5722. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-1034。Epub 2019年9月13日。 2019年癌症研究。采购管理信息：31519689 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Bagheri-Yarmand R、Talukder AH、Wang RA、Vadlamudi RK、Kumar R.转移相关蛋白1失调会导致乳腺发育不良和肿瘤发生。发展。2004年；131:3469–3479.-公共医学
1. Baker KM、Wei G、Schaffner AE、Ostrowski MC.Ets-2和哺乳动物SWI/SNF的成分形成一种抑制复合物，对BRCA1启动子进行负调控。生物化学杂志。2003;278:17876–17884.-公共医学
1. Balasenthil S，Broaddus RR，Kumar R.良性子宫内膜和子宫内膜腺癌中转移相关蛋白1（MTA1）的表达。Hum Pathol（Hum病态）。2006;37:656–661.-公共医学
1. Birgisdottir V、Stefansson OA、Bodwarsdottir SK、Hilmarsdotti H、Jonasson JG、Eyfjord JE。散发性乳腺癌中BRCA1基因的表观沉默和缺失。2006年乳腺癌研究；8:R38。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Chabalier C、Lamare C、Racca C、Privat M、Valette A、Larminat F。BRCA1下调导致纺锤体检查点过早失活，并赋予紫杉醇耐药性。细胞周期。2006;5:1001–1007。-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Bagheri-Yarmand R、Talukder AH、Wang RA、Vadlamudi RK、Kumar R.转移相关蛋白1失调会导致乳腺发育不良和肿瘤发生。发展。2004年；131:3469–3479.-公共医学

[2] Bagheri-Yarmand R、Talukder AH、Wang RA、Vadlamudi RK、Kumar R.转移相关蛋白1失调会导致乳腺发育不良和肿瘤发生。发展。2004年；131:3469–3479.-公共医学

[3] Baker KM、Wei G、Schaffner AE、Ostrowski MC.Ets-2和哺乳动物SWI/SNF的成分形成一种抑制复合物，对BRCA1启动子进行负调控。生物化学杂志。2003;278:17876–17884.-公共医学

[4] Baker KM、Wei G、Schaffner AE、Ostrowski MC.Ets-2和哺乳动物SWI/SNF的成分形成一种抑制复合物，对BRCA1启动子进行负调控。生物化学杂志。2003;278:17876–17884.-公共医学

[5] Balasenthil S，Broaddus RR，Kumar R.良性子宫内膜和子宫内膜腺癌中转移相关蛋白1（MTA1）的表达。Hum Pathol（Hum病态）。2006;37:656–661.-公共医学

[6] Balasenthil S，Broaddus RR，Kumar R.良性子宫内膜和子宫内膜腺癌中转移相关蛋白1（MTA1）的表达。Hum Pathol（Hum病态）。2006;37:656–661.-公共医学

[7] Birgisdottir V、Stefansson OA、Bodwarsdottir SK、Hilmarsdotti H、Jonasson JG、Eyfjord JE。散发性乳腺癌中BRCA1基因的表观沉默和缺失。2006年乳腺癌研究；8:R38。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Birgisdottir V、Stefansson OA、Bodwarsdottir SK、Hilmarsdotti H、Jonasson JG、Eyfjord JE。散发性乳腺癌中BRCA1基因的表观沉默和缺失。2006年乳腺癌研究；8:R38。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Chabalier C、Lamare C、Racca C、Privat M、Valette A、Larminat F。BRCA1下调导致纺锤体检查点过早失活，并赋予紫杉醇耐药性。细胞周期。2006;5:1001–1007。-公共医学

[10] Chabalier C、Lamare C、Racca C、Privat M、Valette A、Larminat F。BRCA1下调导致纺锤体检查点过早失活，并赋予紫杉醇耐药性。细胞周期。2006;5:1001–1007。-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

MTA1介导的BRCA1抑癌基因转录抑制

附属

MTA1介导的BRCA1抑癌基因转录抑制

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

分子生物学数据库

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

分子生物学数据库

其他