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.2004年10月14日;23(47):7821-38.
doi:10.1038/sj.onc.1208066。

丙型肝炎病毒蛋白与Smad3相互作用并差异调节TGF-β/Smad3介导的转录激活

附属公司

丙型肝炎病毒蛋白与Smad3相互作用并差异调节TGF-β/Smad3介导的转录激活

裴林成等。 癌基因. .

摘要

转化生长因子-β(TGF-β)是一种多效性细胞因子,在各种肝脏疾病中起致病介质的作用。在丙型肝炎病毒(HCV)感染期间,经常观察到TGF-β生成增强和缺乏TGF-贝塔反应。在这项研究中,我们证明TGF-β介导的反式激活在外源表达完整HCV多蛋白的细胞中降低。在HCV的10种病毒产物中,只有核心和非结构蛋白3(NS3)与Smad3的MH1(Mad同源1)区域发生物理相互作用,并通过干扰Smad3 DNA结合能力而非核转位来阻断TGF-beta/Smad3介导的转录激活。然而,NS3的相互作用域延伸到Smad3的MH2(Mad同源性2)区域,发现这两种病毒蛋白分别介导的效应存在差异。无论是否存在TGF-β,HCV核心对Smad3的DNA结合和反式激活能力的抑制作用均强于NS3。尽管HCV核心、NS3和HCV亚基因复制子均能减弱TGF-β/Smad3介导的凋亡,但只有HCV核心通过下调TGF-贝塔诱导的p21启动子激活来抑制TGF-贝塔诱导的G1期阻滞。此外,HCV核心(而非NS3)对Smad3/Sp1复合物与近端p21启动子的结合具有显著的抑制作用,以响应TGF-β。总之,HCV病毒蛋白与TGF-β信号传导介质Smad3相互作用,并不同程度地损害TGF-beta/Smad3介导的反式激活和生长抑制。TGF-β反应的这种功能性抵消作用为深入了解HCV致癌蛋白在肝癌发生过程中对抗宿主防御机制提供了可能的机制。

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