Growth factors can activate ATF2 via a two-step mechanism: phosphorylation of Thr71 through the Ras-MEK-ERK pathway and of Thr69 through RalGDS-Src-p38

doi:10.1093/emboj/cdf361

.2002年7月15日；21(14):3782-93.

doi:10.1093/emboj/cdf361。

生长因子可以通过两步机制激活ATF2：Thr71通过Ras-MEK-ERK途径磷酸化，Thr69通过RalGDS-Src-p38磷酸化

D马格里特·欧文斯¹, 南希·德鲁伊特, Gerard C M van der Zon公司, 安德鲁·卡特, 杨思腾, 科琳娜·范德伯格, 克拉斯·库瓦斯特拉, 约翰内斯·博斯, J安东尼·马森, 汉斯·范·达姆

附属公司

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内政部： 10.1093/emboj/cdf361

生长因子可以通过两步机制激活ATF2：通过Ras-MEK-ERK途径磷酸化Thr71，通过RalGDS-Src-p38磷酸化Thr69

D马格里特·欧文斯等。欧洲工商管理硕士J. 2002.

.2002年7月15日；21(14):3782-93.

doi:10.1093/emboj/cdf361。

作者

D马格里特·欧文斯¹, 南希·德鲁伊特, Gerard C M van der Zon公司, 安德鲁·P·卡特, 杨思腾, 科琳娜·范德伯格, 克拉斯·库瓦斯特拉, 约翰内斯·博斯, J安东尼·马森, 汉斯·范·达姆

附属

¹荷兰莱顿AL Leiden Wassenaarseweg 72，2333，莱顿大学医学中心分子细胞生物学系，信号转导科。

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摘要

转录因子ATF2调节基因表达以应对环境变化。在暴露于细胞应激时，包括SAPK/JNK和p38在内的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联可以通过Thr69和Thr71的磷酸化增强ATF2的反式激活功能。然而，生长因子激活ATF2的机制尚不清楚，这些生长因子是JNK和p38的不良激活剂。在此，我们表明，在成纤维细胞中，胰岛素、表皮生长因子（EGF）和血清通过一种迄今为止未知的两步机制激活ATF2，该机制涉及两种不同的Ras效应途径：Raf-MEK-ERK途径诱导ATF2 Thr71磷酸化，而随后的ATF2 Thr69磷酸化需要Ral-RalGDS-Src-p38途径。ERK和p38之间的合作被发现对这些有丝分裂原激活ATF2至关重要；生长因子刺激的成纤维细胞中p38和JNK/SAPK的活性不足以显著磷酸化ATF2 Thr71或Thr69+71，而ERK不能有效地双重磷酸化ATF2 Thr69+71。这些结果揭示了迄今为止未知的机制，即不同的MAPK通路和Ras效应器通路通过合作激活转录因子。

PubMed免责声明

数字

**图1。**胰岛素通过磷酸化Thr69和Thr71激活ATF2。(A类)胰岛素能有效增强ATF2的反式激活能力。在存在或不存在2µg pRSV-GAL4-cJun-N、pRSV-GAL4-ATF2-N或空表达载体的情况下，用2µg5×GAL4-E4荧光素酶报告子瞬时转染A14细胞。转染后20 h，用10 nM胰岛素或1 mM MMS培养细胞16 h。在没有胰岛素和MMS的情况下，GAL4-cJun和GAL4-ATF2的反式激活分别是2.4倍和46倍。为了进行比较，只描述了胰岛素和MMS的折叠激活（平均值±SD），它代表了在有胰岛素或MMS存在和没有的情况下相对荧光素酶活性之间的比率。(B)ATF2胰岛素诱导的反式激活需要Thr69和Thr71。在存在或不存在2µg所示pC2-GAL4-ATF2表达载体的情况下，用0.5µg 5×GAL4-E4荧光素酶报告质粒瞬时转染A14细胞，该表达载体编码野生型（wt）ATF2反式激活域或Thr69（T69A）、Thr71（T71A）或两者（T69/71A）的对应域被丙氨酸取代。转染后6 h，用10 nM胰岛素刺激细胞16 h。相对活性是各种GAL4-ATF2融合蛋白在无胰岛素和有胰岛素的情况下增强启动子活性，并表示为两个独立实验的平均值±SD，共进行三次。注意左侧和右侧的缩放比例不同年-轴。(C类)胰岛素诱导的ATF2 Thr71和Thr69+71磷酸化。用10 nM胰岛素刺激血清饥饿的A14细胞达到指定时间。通过SDS-PAGE和免疫印迹分析总细胞提取物（30µg蛋白质）。Ponceau S染色证实过滤器含有等量的蛋白质提取物。磷酸特异性ATF2抗体所看到的快速迁移带似乎代表较短的ATF2产物（Georgopoulus等人，1992年）。(D类)在A14和原代人VH10成纤维细胞中，有丝分裂原诱导的ATF2 Thr69+71磷酸化与JNK Thr183/Tyr185和p38 Thr180/Tyr182磷酸化不相关。用10 nM EGF、10 nM胰岛素、500 mM NaCl（O.S.）、10%FCS或30 J/m刺激血清饥饿细胞达到指定时间²中波紫外线。通过SDS–PAGE和随后的免疫印迹分析总细胞提取物（30µg蛋白质）的指示蛋白质水平。

**图2。**Ras依赖性生长因子诱导ATF2激活。(A类)显性负Ras和Ral抑制胰岛素诱导的ATF2磷酸化。在存在或不存在2µg pRSV-RasN17、pMT2-HA-RalN28或空表达载体的情况下，用0.5µg的pMT2-HA-ATF2瞬时转染A14细胞。为了获得较高的转染效率（>40%），使用Fugene试剂。转染后24小时，用10 nM胰岛素（15分钟）或500 mM氯化钠（O.S.）刺激细胞（15分钟。通过SDS–PAGE/免疫印迹分析30µg等分的总细胞提取物。分别使用单克隆Y13-259 Ras和HA抗体检测外源性表达的RasN17、HA-ATF2和HA-RalN28。模拟转染细胞的提取物与HA-ATF2转染细胞提取物的比较证实，在所示暴露中只检测到外源性HA-ATF-2[数据未显示；与（C）和图5F]进行比较]。(B)胰岛素诱导的GAL4-ATF2依赖性反式激活被RasN17和RalN28抑制。在存在或不存在1µg pRSV-GAL4-ATF2-N或空表达载体的情况下，将0.5µg 5×GAL4-E4-核糖核酸酶报告子与2µg RasN17和RalN28表达载体或空对照载体瞬时转染A14细胞。将细胞血清饥饿24小时，然后用10 nM胰岛素刺激14小时。所描述的是GAL4-ATF2在不存在胰岛素和/或抑制剂的情况下增强启动子活性（平均值±SD）。注意左侧和右侧的缩放比例不同年-轴。(C类)活性RasL61诱导ATF2 Thr69+71磷酸化。A14细胞未经处理（–），或在存在或不存在2µg RasL61表达载体或空载体（–）的情况下转染0.5µg pMT2-HA-ATF2。为了获得较高的转染效率（>40%），使用Fugene试剂。转染后24小时，如图1D所示，用NaCl（O.S.）刺激细胞，制备总细胞裂解物并通过SDS-PAGE和免疫印迹分析。(D类)活性RasL61通过ATF2 Thr69和Thr71增强ATF2的反式激活。用2µg 5×GAL4-E4-萤光素酶报告质粒和2µg pRSV-GAL4-ATF2表达载体瞬时转染A14细胞，所述pRSV-GAL4-ATF2表达载体包含全长（wt）ATF2，或Thr69（T69A）、Thr71（T71A）或两者（T69/71A）被丙氨酸取代的相应结构域。除这些GAL4融合构建物外，还联合转染了3µg pRSV-RasL61或空表达载体。转染后40小时，收集细胞并分析荧光素酶活性。所示的折叠激活表示有无RasL61时荧光素酶活性之间的比率（平均值±SD）。

**图3。**Ras的Raf–MEK和RalGDS–Ral效应器途径对ATF2 Thr71和Thr69的差异磷酸化。(A类)RalN28和MEK抑制剂U0126抑制胰岛素诱导的ATF2磷酸化。如图2A所示，转染A14细胞并用胰岛素或NaCl（O.S.）刺激。如有指示，用10µM U0126预处理细胞30分钟。用SDS-PAGE/免疫印迹法分析30µg等分的总细胞提取物。外源性表达的HA-ATF2和快速迁移的内源性（末端）ATF2的位置显示在右侧。(B)Raf–MEK途径的激活诱导ATF2-Tr71单磷酸化。在用10nM胰岛素或100nM TPA处理之前，将血清饥饿的A14细胞在不存在或存在10µM U0126的情况下孵育30分钟。15分钟后制备总细胞提取物（30µg蛋白质），并通过SDS-PAGE/免疫印迹分析。(C类)SB203580对生长因子和胁迫诱导的ATF2 Thr71磷酸化的差异效应。缺乏血清的JNK1+2^–/–在用10 nM EGF、20%FCS、30 J/M处理之前，在没有或存在5µM SB203580的情况下培养成纤维细胞30分钟²如图所示，UVC或1 mM彩信。15分钟后制备总细胞提取物（30µg蛋白质）（MMS:2h除外），并通过SDS-PAGE和随后的免疫印迹分析。(D类)SB203580和U0126对ATF2 Thr71和Thr69+71磷酸化的差异效应。缺乏血清的JNK1+2^–/–在用10 nM胰岛素或10 nM EGF刺激15分钟之前，用5µM SB203580和/或10µM U0126处理成纤维细胞30分钟。通过SDS-PAGE和免疫印迹分析总细胞提取物（30µg蛋白质）。

**图4。**胰岛素和EGF诱导的ATF2-Tr71单磷酸化由ERK介导(A类)经MonoQ阴离子交换色谱后，主要胰岛素诱导的ATF2 N-末端激酶活性与ERK1/2共纯化。用10 nM胰岛素或500 mM NaCl（O.S.）处理15分钟的A14细胞的总细胞裂解物在MonoQ柱上使用NaCl的线性梯度（虚线）分离。对馏分进行分析*在体外*材料和方法中描述的ATF2激酶活性（填充圆圈），以及通过SDS-PAGE和免疫印迹检测JNK、ERK1/2和p38的存在。(B)胰岛素诱导ERK相关的ATF2 N-末端激酶活性。如图所示，对血清饥饿的A14细胞进行未处理或用10 nM胰岛素处理15分钟，用或不用20µM PD98059预处理15分钟。用识别ERK1和ERK2的抗体免疫沉淀总细胞裂解物，然后检测ATF2-激酶活性。(C类)胰岛素诱导的ERK和p38的ATF2-Tr69和Thr71激酶活性不同。对来自胰岛素刺激A14细胞提取物（MonoQ组分分别为12和17）的部分纯化ERK和p38制剂进行分析，以用于*在体外*激酶活性，使用野生型（wt）或突变型GST–ATF2融合蛋白，其中Thr69（T69A）、Thr71（T71A）或Thr69+71（T69/71A）被丙氨酸取代。随后通过SDS–PAGE监测磷酸化状态，然后使用磷酸特异性抗体进行放射自显影和免疫印迹，最后使用增强化学发光（ECL）。(D类)量化³²P通过MonoQ分数12和17并入GST–ATF2在体外激酶分析如（C）所述。所示的相对活性（平均值±SD）代表³²与野生型GST-ATF2蛋白相比，P在各种突变体GST-ATF2底物中的掺入（对组分12和17设定为100%）。(E类)重组活性ERK只能有效地磷酸化ATF2 Thr71。使用GST–ATF2作为底物，将重组ERK（10 U；钙生物化学）与MonoQ组分13和胰岛素处理的A14细胞的总细胞裂解液进行ATF2激酶电位的比较。随后使用磷酸特异性抗体通过SDS-PAGE/免疫印迹法监测GST-ATF2 Thr69+71和GST-ATF2 Thr71的磷酸化状态。通过用GST抗体重制过滤器，验证GST–ATF2底物的等负荷。

**图5。**RalGDS–Ral途径介导胰岛素和EGF诱导的ATF2依赖基因表达激活。(A类)胰岛素和MMS对Ral活性的影响。用3µg pMT2 HA Ral瞬时转染A14细胞。在转染后24小时，将细胞进行隔夜血清饥饿处理，然后用10 nM胰岛素（15分钟）或1 mM MMS（2小时）进行刺激。将总细胞提取物（750µg蛋白质）与15µg GST–RalBD预偶联到谷胱甘肽珠培养，以回收GTP结合的Ral。广泛清洗珠子，用HA抗体免疫印迹法检测收集的Ral。(B)胰岛素和EGF诱导的ATF2依赖性转录激活被RasN17和RalN28抑制。在存在或不存在2μg RasN17和RalN28表达载体或空对照载体的情况下，用2μg cJun–ATF2依赖性荧光素酶报告子5×jun2-tata或tata-luciferase对照瞬时转染A14细胞。转染后20 h，用10 nM胰岛素或1 mM MMS刺激细胞6 h。描述的是相对荧光素酶活性（RLU）±SD。(C类)显性负性Ral抑制胰岛素诱导的p38磷酸化。在存在或不存在1.5µg pMT2-HA-RalN28或图2A所述的空表达载体的情况下，用0.5µg的pMT2-HA-p38瞬时转染A14细胞。随后，对细胞进行血清饥饿处理，并用10 nM胰岛素或500 mM氯化钠（O.S.）处理。15分钟后制备总细胞提取物，并通过SDS-PAGE/免疫印迹分析。为了更好地进行比较，显示了渗透性休克诱导的HA-磷酸p38的相对较短的暴露时间。(D类)RlfCAAX激活Ral可诱导p38磷酸化。在存在或不存在0.125µg HA-RlfCAAX或如上所述的空载体（–）的情况下，用0.5µg pMT2-HA-p38转染A14细胞。转染后24小时，细胞处于血清饥饿状态，再过24小时，制备总细胞裂解物，并通过SDS-PAGE和免疫印迹分析。(E类)RlfCAAX激活Ral可诱导p38和JNK激酶活性。在存在或不存在0.125µg HA-RlfCAAX表达载体或如上所述的空载体（–）的情况下，分别用0.5µg编码HA标记的p38、JNK或ERK的表达载体转染A14细胞。转染后24小时，细胞无血清，再过24小时，制备总细胞裂解物。用HA抗体免疫沉淀裂解液，然后用GST-ATF2作为底物测量HA相关的ATF2-Tr71激酶活性（见材料和方法）。(F类)RlfCAAX激活Ral可诱导ATF2 Thr69+71磷酸化。A14和JNK^–/–在存在或不存在0.125µg RlfCAAX表达载体的情况下，不处理细胞（–）或转染0.5µg pMT2-HA-ATF2。为了获得较高的转染效率（>40%），使用Fugene试剂。在转染后24小时，在制备细胞裂解物并通过SDS–PAGE和免疫印迹分析之前，将细胞饥饿过夜，并在存在或不存在10µM U0126的情况下再培养24小时。注意，HA-ATF2和HA-RlfCAAX（由HA抗体检测）具有几乎相同的分子量。(**G公司**)RlfCAAX通过ATF2 Thr69和Thr71增强ATF2的反式激活。将2µg 5×GAL4-E4荧光素酶报告质粒与2µgpRSV-GAL4-ATF2表达载体（包含全长（wt）ATF2）或Thr69（T69A）、Thr71（T71A）或两者（T69/71A）被丙氨酸取代的相应域瞬时转染A14细胞。除了这些GAL4融合构建物外，还联合转染了3µg pMT2-RlfCAAX或空表达载体。转染后40小时，收集细胞并分析荧光素酶活性。所示的折叠激活表示有无RlfCAAX时荧光素酶活性的比率。数值代表平均值±SD。

**图6。**生长因子诱导的ATF2 Thr69磷酸化需要类Src蛋白。(A类)缺乏血清的JNK1+2^–/–和野生型3T3成纤维细胞在没有或存在10µM PP1的情况下培养30分钟，然后用10 nM EGF或20%FCS刺激，如图所示。15分钟后制备总细胞提取物（30µg蛋白质），并通过SDS-PAGE/免疫印迹分析。(B)血清诱导的GAL4-ATF2反式激活被PP1抑制。在存在或不存在2µg pC2-GAL4-ATF2表达载体的情况下，用0.5µg 5×GAL4-E4-荧光素酶报告质粒瞬时转染3T3成纤维细胞。在转染后24小时，在有或无10µM PP1的情况下，用20%FCS处理细胞14小时之前，将细胞隔夜缺血。相对活化是指在无血清和有血清的情况下，GAL4-ATF2融合蛋白增强启动子活性，并表示为两个独立实验的平均值±SD（一式三份）。

**图7。**提出了生长因子和胁迫导致ATF2 Thr69+71磷酸化的事件顺序模型。有关详细信息，请参阅讨论。

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生长因子可以通过两步机制激活ATF2：通过Ras-MEK-ERK途径磷酸化Thr71，通过RalGDS-Src-p38磷酸化Thr69

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