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.2000年9月12日;97(19):10544-8.
doi:10.1073/pnas.190327097。

MYC过度表达导致正常成纤维细胞p53依赖性G2阻滞

附属公司

MYC过度表达导致正常成纤维细胞p53依赖性G2阻滞

D W Felsher公司等。 美国国家科学院程序. .

摘要

原癌基因MYC的过度表达与多种人类癌症的发生有关。对MYC在肿瘤发生中作用的一种解释是,该基因可能不恰当地驱动细胞通过分裂周期,导致肿瘤表型的持续增殖特征。在此,我们报告说,单靠MYC的过度表达不能维持正常细胞的分裂周期,反而导致它们在G(2)中的阻滞。我们用一种可诱导的MYC蛋白刺激正常人和啮齿动物成纤维细胞。受刺激的细胞通过G(1)和S,但在G(2)中停滞,并经常成为非整倍体,这可能是由于DNA合成的不适当再启动所致。肿瘤抑制基因p53或其下游效应物p21的缺失降低了G(2)阻滞和非整倍体的频率,这显然是通过损害G(2。因此,G(2)检查点的放松可能是MYC肿瘤发生的重要早期事件。p53功能的丧失似乎是这种松弛普遍发生的机制之一。这些发现生动地说明了多个基因事件如何协同产生肿瘤细胞。

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图1
图1
超出MYC公司活性抑制NHF和MEF的增殖。要激活MYC公司有条件地,NHF、NHF-E6或MEF单独感染逆转录病毒载体(载体)或含有MYCER公司用E2(1μM或另有规定)处理。()NHF或NHF-E6在缺乏(病媒)或存在(MYCER)过量MYC公司活动。(b)野生型MEF的扩散,第53页−/−,或p21基因−/−在缺乏(载体)或存在(MYCER)过量活性的情况下MYC公司。对于b增殖表示为在培养一段给定时间后计数的细胞数除以初始细胞数。(c(c))在无(病媒)或存在(MYCER)过量NHF的情况下进行视频显微镜检查MYC公司活动。NHF公司(n个=25)带矢量或霉菌E2处理后随访60 h,检测累积细胞总数、有丝分裂和凋亡。(d日)NHF活性增加时的克隆效率MYC公司.非霍奇金淋巴瘤(n个=200)MYCER公司将其置于10-cm组织培养板中,并暴露于指示浓度的E2。1个月后,对50多个细胞的菌落进行计数在体外文化。(e(电子))E2 NHF 2天后或NHF超过2天后的克隆效率MYC公司通过在不存在E2的情况下将细胞接种到10cm的组织培养板中来测量活性;1个月后计数50多个细胞集落。((f))第53页NHF或NHF-E6中的蛋白质表达,在缺乏(−)或存在(+)过量活性的情况下MYC公司蛋白质用单克隆抗体pAB421(钙生物化学)进行Western分析。(a–e)样品一式三份。显示平均值±SD。显示了至少三个实验中的一个。
图2
图2
超出MYC公司放射性导致G2逮捕。含NHF或NHF-E6MYCER公司未治疗或用E2(1μM)治疗2天。如下所述,在某些情况下,NHF首先在低血清(0.05%)中同步2天(LS),然后用血清(10%vol/vol)(S)或S和E2处理。直方图显示了通过对福尔马林固定细胞的10%(vol/vol)福尔马林染色制剂的定量图像分析测量的DNA含量。()未经处理的NHFMYCER公司. (b)E2-处理NHFMYCER公司. (c(c))NHF与MYCER公司用LS处理,然后用S处理(d日)NHF与MYCER公司用LS处理,然后用S和E2处理。(e(电子))NHF-E6带MYCER公司用LS处理,然后用S处理((f))NHF-E6带MYCER公司用LS处理,然后用S和E2处理。代表性数据来自至少五个实验中的一个。通过对碘化丙啶染色细胞进行荧光激活细胞分选分析,测量DNA含量,获得了相同的结果。
图3
图3
由过量的MYC公司活动。要激活MYC公司有条件地,NHF或NHF-E6MYCER公司2天内未接受E2(1μM)治疗或治疗。在每个面板中,显示了非整倍体中期扩展的百分比,染色体数超过50条。直方图反映了具有特定数量染色体的中期的百分比。按照所述(7)制备并分析了中间相。()NHF与MYCER公司未经E2治疗的。(b)NHF与MYCER公司用E2治疗。(c(c))NHF-E6型MYCER公司未用E2处理。(d日)NHF-E6带MYCER公司用E2治疗。
图4
图4
由过量的MYC公司活动似乎需要G2逮捕。要激活MYC公司,NHF带MYCER公司或NHF-E6MYCER公司用E2治疗2天。非整倍体是指DNA含量大于4N的细胞的百分比(总细胞),DNA含量大于4 N的细胞百分比除以G细胞的数量2(G2细胞),或染色体>50的中期百分比(有丝分裂细胞)。()由MYC公司在NHF或NHF-E6中。(b)非整倍体与G细胞数量2.

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