Internalization of CD26 by mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor II receptor contributes to T cell activation

doi:10.1073/pnas.97.15.8439

.2000年7月18日；97(15):8439-44.

doi:10.1073/pnas.97.15.8439。

甘露糖6-磷酸/胰岛素样生长因子II受体内化CD26促进T细胞活化

H池岛¹, Y穆纳卡塔, T石井, 岩手县, M Terashima先生, H田中, S F Schlossman先生, C森本茂

附属公司

PMID： 10900005
预防性维修识别码： PMC26966型
内政部： 10.1073/pnas.97.15.8439

甘露糖6-磷酸/胰岛素样生长因子II受体内化CD26促进T细胞活化

H池岛等。美国国家科学院程序. 2000.

.2000年7月18日；97（15）：8439-44。

doi:10.1073/pnas.97.15.8439。

作者

H池岛¹, Y穆纳卡塔, T石井, 岩手县, M Terashima先生, H田中, S F Schlossman先生, C森本茂

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所癌症免疫与艾滋病系，邮编02115。

PMID： 10900005
预防性维修识别码： PMC26966型
内政部： 10.1073/pnas.97.15.8439

摘要

CD26是一种已知结合腺苷脱氨酶并具有二肽基肽酶IV活性的T细胞活化抗原。CD26和CD3与固定化单克隆抗体的交联可以传递协同刺激信号，促进T细胞活化。我们早期的研究表明，CD26的交联诱导其内部化，信号通路中许多蛋白质的磷酸化，以及随后的T细胞增殖。尽管这些发现表明了内在化在CD26功能中的重要性，但CD26在其细胞质区域只有6个氨基酸残基，没有已知的内吞基序。在本研究中，我们已经确定甘露糖6-磷酸/胰岛素样生长因子II受体（M6P/IGFIIR）是CD26的结合蛋白，并且CD26碳水化合物部分中的甘露糖-6-磷酸（M6P）残基对这种结合至关重要。外周血T细胞的激活导致CD26的甘露糖6磷酸化。此外，CD26与抗CD26抗体的交联不仅诱导CD26的覆盖和内化，还诱导CD26与M6P/IGFIIR的共定位。最后，M6P的加入抑制了CD26的内化和CD26介导的共刺激诱导的T细胞增殖反应，但葡萄糖6-磷酸或甘露糖1-磷酸不能抑制。这些结果表明，交联后CD26的内化部分由M6P/IGFIIR介导，甘露糖6-磷酸化CD26和M6P/IGFIIR之间的相互作用可能在CD26介导的T细胞共刺激信号传导中发挥重要作用。

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图1
sCD26与细胞表面蛋白p300的结合。(A类)sCD26与K562细胞表面的特异性结合。细胞分别用藻红蛋白-streptavidin单独染色（峰1）或用生物素化sCD26和藻红蛋白-Streptavid染色（峰2），然后进行流式细胞术分析。生物素化sCD26的结合被100倍的非生物素化的sCD26抑制（峰3）。(B类)细胞表面CD26-结合蛋白p300的免疫沉淀。将表面生物素化K562细胞与sCD26（2-5道）或PBS单独（1道）孵育，然后与可裂解交联剂DTSSP交联（20）。sCD26及其交联复合物用三种不同的抗CD26抗体（1-4道）或等型匹配的对照抗体（TQ1；抗CD26）免疫沉淀-我-选择，车道5）。将免疫沉淀材料还原（切割可切割的化学交联剂），然后通过SDS/PAGE分析，并用链霉亲和素检测（20）。(C类)过量的非标记sCD26抑制了标记sCD26-p300的结合。K562细胞与生物素化sCD26（第2和第4道）或单独的PBS（第1和第3道）在非生物素化的sCD26存在（第3和第4车道）或不存在（第1道和第2道）的情况下孵育。用不可残留交联剂BS交联后^三用抗CD26抗体（1F7）偶联珠免疫沉淀sCD26及其交联复合物。免疫沉淀材料电泳并用链霉亲和素（20）检测。

图2
CD26结合蛋白p300是M6P/IGFIIR。(A类和B类)CD26结合蛋白p300从表面生物素化的K562细胞中免疫沉淀，如图1所示B类在还原条件下SDS/PAGE并转移到膜上后，用链霉亲和素检测p300(A类). 剥离后，用兔抗M6P/IGFIIR多克隆抗体探测膜(B类).

图3
sCD26和M6P/IGFIIR的结合由sCD26的碳水化合物部分中的M6P残基介导。(A类和B类)M6P抑制sCD26和M6P/IGFIIR的结合。如图1所示，用sCD26培养表面生物素化的K562细胞B类在存在不同浓度的M6P的情况下(A类)或100μM M6P、甘露糖（Man）或G6P(B类). 使用抗CD26抗体与sCD26共沉淀M6P/IGFIIR。(C类)sCD26糖基化和磷酸化对M6P/IGFIIR结合的要求。sCD26仅与缓冲液一起孵育（通道1），N个-和*O（运行）*-糖苷酶（通道2）或碱性磷酸酶（通道3），然后进行SDS/PAGE并转移到膜上。以可溶性M6P/IGFIIR为探针（上印迹），远免疫印迹法分析酶处理sCD26与M6P/IGFIIR的结合。在剥离膜后，还用抗CD26抗体（5F8）的Western印迹检测sCD26（下印迹）。

图4
(A类)T细胞的植物血凝素激活增加了细胞内CD26的甘露糖6磷酸化水平。CD26是从静止或植物血凝素激活的外周T细胞的全细胞裂解液中免疫沉淀而来的。以M6P/IGFIIR为探针，远免疫印迹法分析CD26的甘露糖6磷酸化。用抗CD26抗体（1F7）进行Western blotting检测，证实CD26的载量相等。(B类——*G公司*)CD26和M6P/IGFIIR亚细胞定位的免疫细胞化学分析。静息状态下的外周血淋巴细胞(B类,D类、和F类)或通过CD26与抗CD26的交联刺激(C类,E类、和*G公司*)用俄勒冈州绿488（绿色）标记的抗CD26抗体（2F9）染色(B类和C类)和兔抗M6P/IGFIIR抗体，然后是罗丹明（红色）标记的抗兔Ig抗体（16）(D类和E类). 用共焦显微镜分析染色细胞。红色和绿色荧光的重合区域（发出黄色荧光）表明CD26和M6P/IGFIIR的重叠分布(F类和*H（H）*).

图5
(A类)M6P对CD26抗体调节CD26的抑制作用。纯化的外周血T细胞在有（线3）或无（线2）2 mM M6P的情况下，在（线1）或（线2和线3）与抗CD26抗体（1F7）交联之前（线2或线3）用藻红蛋白结合的抗CD26抗抗体（Ta1）染色，并用流式细胞术进行分析。在五个独立的实验中获得了可比较的结果。(B类)M6P对CD3和CD26共刺激诱导T细胞增殖的影响。在M6P存在或不存在的情况下，用抗CD3和抗CD26抗体或PMA抗CD3抗体刺激纯化的外周T细胞。在对照实验中，用G6P或1-磷酸甘露糖取代M6P。通过纳入[^三H] 胸腺嘧啶进入细胞。

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