An estrogen receptor-selective coregulator that potentiates the effectiveness of antiestrogens and represses the activity of estrogens

doi:10.1073/pnas.96.12.6947

.1999年6月8日；96(12):6947-52.

doi:10.1073/pnas.96.12.6947。

一种雌激素受体选择性协同调节剂，可增强抗雌激素的效力并抑制雌激素的活性

M M蒙塔诺¹, K埃克纳, R Delage-Mourroux公司, W Chang公司, P马提尼, B S Katzenellenbogen公司

附属公司

PMID： 10359819
预防性维修识别码： 2022年下午2点
内政部： 10.1073/pnas.96.12.6947

一种雌激素受体选择性协同调节剂，可增强抗雌激素的效力并抑制雌激素的活性

M M蒙塔诺等。美国国家科学院程序. 1999.

.1999年6月8日；96（12）：6947-52。

doi:10.1073/pnas.96.12.6947。

作者

M M蒙塔诺¹, K埃克纳, R Delage-Mourroux公司, W Chang公司, P马提尼, B S Katzenellenbogen公司

附属

¹伊利诺伊大学分子与综合生理学系和美国伊利诺伊州乌尔班纳医学院，伊利诺伊61801-3704。

PMID： 10359819
预防性维修识别码：项目经理22022
内政部： 10.1073/pnas.96.12.6947

摘要

核激素受体的作用是三方面的，包括受体、配体和协同调节蛋白。雌激素受体（ER）是这一超家族的成员，是一种激素激活的转录因子，介导雌激素的刺激作用和抗雌激素如三苯氧胺对乳腺癌和其他雌激素靶细胞的抑制作用。为了了解抗雌激素和显性阴性雌激素受体是如何抑制雌激素受体活性的，我们在双杂交筛选分析中使用了显性阴性ER作为诱饵，从中我们从乳腺癌细胞中分离出一个克隆，该克隆可增强显性阴性ER和抗雌激素受体的抑制活性，它还抑制雌二醇配体ER的转录活性，而对其他核激素受体没有影响。该克隆被称为REA，表示“雌激素受体活性阻遏物”，编码一种37-kDa蛋白，是一种雌激素受体选择性协同调节因子。它竞争性逆转类固醇受体辅活化因子1增强ER活性，并与配体ER直接相互作用，这表明它可能在确定雌激素靶细胞（包括乳腺癌细胞）对抗雌激素和雌激素的敏感性方面发挥重要作用。

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数字

图1
人类REA的氨基酸和核苷酸序列。强调了潜在的蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）磷酸化位点和核受体相互作用盒（NR，LXXLL），并装箱了REA中的核定位序列（NLS）。

图2
REA增强了抗雌激素和作为ER活性抑制剂的显性阴性ER的效力，但对作为孕酮受体拮抗剂的抗血清的效力没有影响。在A类——C类，CHO细胞转染野生型ER（5 ng）表达载体和报告构建物（ERE）₂-在不存在或存在REA表达载体（10ng）的情况下的TATA-CAT。在A类，用越来越多的显性阴性L540Q ER表达载体共同转染细胞，并用10⁻⁸中东₂持续24小时B类和C类，细胞用10⁻⁸中东₂随着抗雌激素TOT浓度的增加(B类)或ICI182780（ICI）(C类)持续24小时(D类)此外，还测试了REA对R5020介导的PR激活的抗孕激素抑制作用的影响。用人PR-B表达载体（5 ng）转染CHO细胞，PR反应报告者在没有或存在REA表达载体（10 ng）的情况下构建MMTV-CAT，并用10 ng⁻⁸M孕激素R5020加上抗孕激素RU486浓度增加24小时A类——D类还用β-半乳糖苷酶内部对照报告基因转染以校正转染效率。β-半乳糖苷酶活性的标准化细胞提取物CAT活性值是三个独立实验的平均值±SD。

图3
REA是一种ER选择性协同调节因子，抑制ERα和ERβ的转录激活，但不抑制PR、RAR或Gal4-VP16的转录激活。CHO细胞(A类和B类和D类——F类)转染5ng的各种激活剂表达载体和2μg的报告体。(A类)ERα/（ERE）₂-塔塔CAT。(B类)ERβ/（ERE）₂-塔塔CAT。(D类)公关/MMTV-CAT。(E类)RAR/DR-5涂层。(F类)镀锌4-VP-16/G5-E1-CAT。在C类用100 ng ERα表达载体和6μg（ERE）转染MDA-MB-231乳腺癌细胞₂-pS2-CAT记者。如图所示，用浓度增加的REA表达载体和β-半乳糖苷酶内部对照报告物共同转染细胞，以校正转染效率。然后用10⁻⁸M配体（ER、E₂; PR，R5020；RAR，全部-反式维甲酸）。制备了细胞提取物，并显示了针对β-半乳糖苷酶活性进行标准化的CAT活性。数值为三个独立实验的平均值±SD。最左边栏顶部的数字显示了在没有添加REA的情况下，激素（受体转染，正激素vs.负激素）对CAT活性的折叠诱导。

图4
绘制抑制内质网活性所需的REA区域。通过使用所示的N末端和C末端截断的REA来监测抑制ER活性所需的REA区域。抑制活性通过共转染REA抑制雌激素反应报告（ERE）中CAT测定的ER刺激转录的能力进行监测₂-第S2-CAT页。将100 ng pCMV ERα、500 ng pCMV REA构建体和内部对照β-半乳糖苷酶质粒共转染MDA-MB-231人乳腺癌细胞。用10⁻⁸中东₂24小时。全长REA对ER活性的抑制水平设置为100%。截断形式的REA抑制ER活性的有效性以全长REA的百分比列出。值是三到八次测定的平均值±SD。当使用更高数量的REA（1–226）表达质粒时，发现REA（1-226）将ER活性抑制到与全长REA相同的水平。

图5
REA与ER的直接相互作用(上部)体外翻译[³⁵S] 蛋氨酸标记的REA与GST-L540Q-ER（1–3道）或仅与Sepharose珠结合的GST（4道）在0.1%乙醇对照剂（−）存在下孵育，10⁻⁶M TOT（T）或10⁻⁶雌二醇（E）。(下部)体外翻译[³⁵S] 蛋氨酸标记的L540Q ER（第1和第2道）或野生型ER（第3和第4道）与GST-REA（与GST-Sepharose珠结合的REA）在对照载体（−）或雌二醇（E）存在下孵育。结合蛋白用12.5%SDS/PAGE洗脱和分析。通常，在存在配体的情况下，12-15%的输入-辐射标记野生型ER与GST-REA结合。右边的数字表示以kDa为单位的分子大小标记。

图6
REA抑制SRC-1介导的ER转录活性增强。用5 ng ER表达载体和2μg（ERE）转染CHO细胞₂-TATA-CAT报告器构造。如图所示，在存在或不存在REA的情况下，用增加浓度的SRC-1表达载体共同转染细胞。用β-半乳糖苷酶内部对照报告基因转染细胞，以校正转染效率。然后用10⁻⁸中东₂制备细胞提取物并分析CAT活性和β-半乳糖苷酶活性。数值为三个独立实验的平均值±SD。

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