结构亮点
功能
NOS1_人类产生一氧化氮(NO),这是一种在全身具有多种功能的信使分子。在大脑和外周神经系统中,NO表现出神经递质的许多特性。可能具有亚硝化酶活性并介导细胞质靶蛋白(如SRR)的半胱氨酸S-亚硝化。
PubMed出版物摘要
神经元型一氧化氮合酶(nNOS)在大脑中过量产生一氧化氮与许多神经退行性疾病有关。尽管抑制nNOS是一个重要的治疗目标,但重要的是不要抑制内皮型NOS(eNOS),因为eNOS在维持血管张力中起着关键作用。虽然有可能开发出nNOS选择性氨基吡啶抑制剂,但许多最有效和选择性的抑制剂表现出较差的生物利用度特性。我们的团队和其他团队已经转向生物相容性更强的噻吩-2-羧基咪唑(T2C)抑制剂,作为潜在的nNOS选择性抑制剂。我们使用结晶学和计算方法来更好地理解两种商业化开发的T2C抑制剂如何以及为什么对人类nNOS表现出对人类eNOS的选择性。与许多氨基吡啶抑制剂一样,nNOS中的一个关键活性位点Asp残基与eNOS中Asn的关键活性位点在很大程度上负责控制选择性。我们还提供了热力学积分结果,以更好地了解p Ka的变化,从而了解抑制剂一旦结合到活性部位时的电荷。此外,相对自由能计算强调了与eNOS相比,与nNOS活性位点结合的抑制剂增强静电稳定性的重要性。
噻吩-2-羧基咪唑类化合物抑制异形选择性一氧化氮合酶的结构基础。,Li H、Evenson RJ、Chreifi G、Silverman RB、Poulos TL生化。2018年10月24日。doi:10.1021/acs.biochem.8b00895。项目管理标识号:30335983[1]
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- ↑Li H,Evenson RJ,Chreifi G,Silverman RB,Poulos TL.噻吩-2-羧咪唑类抑制异形选择性一氧化氮合酶的结构基础。生物化学。2018年10月24日。doi:10.1021/acs.biochem.8b00895。PMID:30335983数字对象标识:http://dx.doi.org/10.1021/acs.biochem.8b00895