3个zy0

结构亮点

疾病

[P63_胡曼]TP63的缺陷是导致肢端-甲-肢端-肢端综合征（成人综合征）的原因[MIM:103285]; 外胚层发育不良的一种形式。外胚层发育异常（ED）是一组影响外胚层起源组织的异质性发育障碍。ED的特征是两个或多个外胚层结构的异常发育，如头发、牙齿、指甲和汗腺，有或没有任何额外的临床症状。每个临床特征组合代表不同类型的外胚层发育不良。成人综合征包括阳痿、并指畸形、手指和脚趾甲发育不良、乳房和乳头发育不良、密集性雀斑、泪道闭锁、额头脱发、原发性牙缺失和恒牙缺失。成人与EEC3综合征的显著区别在于没有面部裂痕。TP63中的缺陷是导致强直性眼睑外胚层缺陷——唇腭裂（AEC）的原因[MIM:106260]。AEC是一种常染色体显性疾病，其特征是先天性外胚层发育不良，毛发粗大、纤细、稀疏，指甲营养不良，轻度少汗，头皮感染，丝状附属物强直，上颌发育不全，牙缺失和唇腭裂。^[1]TP63的缺陷是导致剥脱性皮损-左唇/腭综合征3型（EEC3）的原因[MIM:604292]。EEC3是一种常染色体显性综合征，其特征是手足电切、外胚层发育不良和面部裂开。^{[2] [3] [4] [5]}TP63的缺陷是4型裂手/足畸形（SHFM4）的原因[MIM:605289]。分叉手/分叉足畸形是一种肢体畸形，累及自足的中央射线，表现为并指、手足正中裂、指骨、掌骨和跖骨发育不全和/或发育不全。EEC3和SHFM4的突变谱之间存在有限的重叠。^{[6] [7]}TP63的缺陷是边缘乳腺综合征（LMS）的原因[MIM:603543]。LMS的特征是发育不全、腭裂和乳腺异常。^[8]注=TP63缺陷是导致宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肺癌和卵巢癌的原因。TP63缺陷是外胚层发育不良Rapp-Hodgkin型（EDRH）的原因[MIM:129400]; 也称为Rapp-Hodgkin综合征或无汗性外胚层发育不良伴唇腭裂。外胚层发育不良定义了由两个或多个外胚层结构异常发育导致的异质性疾病组。EDRH的特征是无汗性外胚层发育不良、唇裂和腭裂的综合征。临床综合征包括特征性的面部特征（窄鼻子和小嘴巴）、纤细、缓慢生长和难辨的毛发、稀疏的睫毛和眉毛、泪点/溢泪阻塞、双侧外耳道狭窄、小体畸形、牙髓缺损、锥形切牙、釉质发育不良、指甲营养不良、，唇裂/腭裂。^{[9] [10] [11] [12]}TP63的缺陷是非综合征性8型口面部裂（OFC8）的原因[MIM:129400]。非综合征性口腔颌面部裂是一种常见的先天性缺陷，包括唇裂伴或不伴腭裂。三分之二的病例中唇裂与腭裂相关。唇裂可发生在单侧或双侧，严重程度从上唇的简单切口到嘴唇的完全开口延伸到鼻孔底部并累及上牙龈。

功能

[P63_胡曼]作为序列特异性DNA结合转录激活物或阻遏物。异构体包含一组不同的反式激活和自动调节反式激活抑制结构域，因此显示出异构体特异性活性。异构体2激活RIPK4转录。可能需要结合TP73/p73来启动p53/TP53依赖性凋亡，以应对基因毒性损伤和激活癌基因的存在。可能通过诱导JAG1和JAG2参与Notch信号传导。在上皮形态发生的调节中发挥作用。DeltaN型和TA*型异构体的比例可能控制上皮干细胞区室的维持，并调节未分化胚胎外胚层上皮分层的开始。需要从顶端外胚层脊形成肢体。激活p21启动子的转录。^{[13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]}

另请参见

• 第63页

工具书类

1. ↑McGrath JA、Duijf PH、Doetsch V、Irvine AD、de Waal R、Vanmolkot KR、Wessagowit V、Kelly A、Atherton DJ、Griffiths WA、Orlow SJ、van Haeringen A、Ausems MG、Yang A、McKeon F、Bamshad MA、Brunner HG、Hamel BC、van Bokhoven H.Hay-Wells综合征是由p63 SAM域的杂合子错义突变引起的。人类分子遗传学。2001年2月1日；10(3):221-9. PMID：11159940
2. ↑Celli J、Duijf P、Hamel BC、Bamshad M、Kramer B、Smits AP、Newbury-Ecob R、Hennekam RC、Van Buggenhout G、Van Haeringen A、Woods CG、Van Essen AJ、de Waal R、Vriend G、Haber DA、Yang A、McKeon F、Brunner HG、Van-Bokhoven H。p53同源物p63中的杂合子系突变是EEC综合征的原因。单元格。1999年10月15日；99(2):143-53. PMID：10535733
3. ↑Ianakiev P、Kilpatrick MW、Toudjarska I、Basel D、Beighton P、Tsipouras P。分叉手/分叉足畸形是由3q27上p63基因突变引起的。美国人类遗传学杂志。2000年7月；67(1):59-66. Epub 2000年6月5日。PMID：10839977数字对象标识：S0002-9297（07）62432-X
4. ↑van Bokhoven H、Hamel BC、Bamshad M、Sangiorgi E、Gurrieri F、Duijf PH、Vanmolkot KR、van Beusekom E、van Beersum SE、Celli J、Merkx GF、Tenconi R、Fryns JP、Verloes A、Newbury Ecob RA、Raas Rotschild A、Majewski F、Beemer FA、Janecke A、Chitayat D、Crisponi G、Kayserili H、Yates JR、Neri G、Brunner HG。p63在eec综合征、边缘乳腺综合征和分离的手裂足畸形中的基因突变表明基因型与表型相关。美国人类遗传学杂志。2001年9月；69(3):481-92. Epub 2001年7月17日。PMID：11462173数字对象标识：S0002-9297（07）61160-4
5. ↑Akahoshi K、Sakazume S、Kosaki K、Ohashi H、Fukushima Y.EEC综合征3型，P63基因和B细胞淋巴瘤中存在杂合生殖系突变。《美国医学遗传学杂志》，2003年7月30日；120A（3）：370-3。PMID：12838557数字对象标识：10.1002/ajmg.a.20064年
6. ↑Ianakiev P、Kilpatrick MW、Toudjarska I、Basel D、Beighton P、Tsipouras P。分叉手/分叉足畸形是由3q27上p63基因突变引起的。美国人类遗传学杂志。2000年7月；67(1):59-66. Epub 2000年6月5日。PMID：10839977数字对象标识：S0002-9297（07）62432-X
7. ↑van Bokhoven H、Hamel BC、Bamshad M、Sangiorgi E、Gurierri F、Duijf PH、Vanmolkot KR、van Beusekom E、van Biersum SE、Celli J、Merkx GF、Tenconi R、Fryns JP、Verloes A、Newbury-Ecob RA、Raas-Rotschild A、Majewski F、Beemer FA、Janecke A、Chitayat D、Crisponi G、Kayserili H、Yates JR、Neri G、Brunner HG。p63在eec综合征、边缘乳腺综合征和分离的手裂足畸形中的基因突变表明基因型与表型相关。美国人类遗传学杂志。2001年9月；69(3):481-92. Epub 2001年7月17日。PMID：11462173数字对象标识：S0002-9297（07）61160-4
8. ↑van Bokhoven H、Hamel BC、Bamshad M、Sangiorgi E、Gurrieri F、Duijf PH、Vanmolkot KR、van Beusekom E、van Beersum SE、Celli J、Merkx GF、Tenconi R、Fryns JP、Verloes A、Newbury Ecob RA、Raas Rotschild A、Majewski F、Beemer FA、Janecke A、Chitayat D、Crisponi G、Kayserili H、Yates JR、Neri G、Brunner HG。p63在eec综合征、边缘乳腺综合征和分离的手裂足畸形中的基因突变表明基因型与表型相关。美国人类遗传学杂志。2001年9月；69(3):481-92. Epub 2001年7月17日。PMID：11462173数字对象标识：S0002-9297（07）61160-4
9. ↑Bougeard G、Hadj-Rabia S、Faivre L、Sarafan-Vasseur N、Frebourg T。Rapp-Hodgkin综合征由TP63基因突变引起。《欧洲人类遗传学杂志》。2003年9月；11(9):700-4. PMID：12939657数字对象标识：http://dx.doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201004
10. ↑Kantaputra PN、Hamada T、Kumchai T、McGrath JA。p63 SAM域的杂合突变是Rapp-Hodgkin外胚层发育不良的基础。牙科研究杂志，2003年6月；82(6):433-7. PMID：12766194
11. ↑Bertola DR、Kim CA、Albano LM、Scheffer H、Meijer R、van Bokhoven H.AEC综合征和Rapp-Hdgkin综合征是单一遗传疾病的可变表达的分子证据。临床遗传学。2004年7月；66(1):79-80. PMID：15200513数字对象标识：10.1111/j.0009-9163.2004.00278.x
12. ↑Leoyklang P，Siriwan P，Shotelersuk V.非综合征性唇裂p63基因突变。医学遗传学杂志。2006年6月；43（6）：e28。PMID：16740912数字对象标识：43年6月28日
13. ↑Yang A、Kaghad M、Wang Y、Gillett E、Fleming MD、Dotsch V、Andrews NC、Caput D、McKeon F.p63，一种位于3q27-29的p53同源物，编码具有反式激活、诱导死亡和显性阴性活性的多种产物。分子细胞。1998年9月；2(3):305-16. PMID：9774969
14. ↑Sasaki Y、Ishida S、Morimoto I、Yamashita T、Kojima T、Kihara C、Tanaka T、Imai K、Nakamura Y、Tokino T。p53家族成员基因参与Notch信号通路。生物化学杂志。2002年1月4日；277(1):719-24. Epub 2001年10月18日。PMID：11641404数字对象标识：10.1074/jbc。M108080200
15. ↑Serber Z、Lai HC、Yang A、Ou HD、Sigal MS、Kelly AE、Darimont BD、Duijf PH、Van Bokhoven H、McKeon F、Dotsch V。C末端抑制域通过分子内机制控制p63的活性。分子细胞生物学。2002年12月；22(24):8601-11. PMID：12446779
16. ↑Ghioni P、Bolognese F、Duijf PH、Van Bokhoven H、Mantovani R、Guerrini L。p63亚型的复杂转录效应：新激活和抑制域的鉴定。分子细胞生物学。2002年12月；22(24):8659-68. PMID：12446784
17. ↑Zeng SX，Dai MS，Keller DM，Lu H.SSRP1作为转录激活剂p63的共同激活剂发挥作用。EMBO J.2002年10月15日；21(20):5487-97. PMID：12374749
18. ↑组蛋白乙酰转移酶抑制剂Heyne K、Willnecker V、Schneider J、Conrad M、Raulf N、Schule R、Roemer K、NIR调节转录因子TAp63并受细胞周期控制。核酸研究，2010年6月；38(10):3159-71. doi:10.1093/nar/gkq016。Epub 2010年1月31日。PMID：20123734数字对象标识：10.1093/nar/gkq016
19. ↑Mitchell K、O'Sullivan J、Missero C、Blair E、Richardson R、Anderson B、Antonini D、Murray JC、Shanske AL、Schutte BC、Romano RA、Sinha S、Bhaskar SS、Black GC、Dixon J、Dixon-MJ。外显子序列确定RIPK4为Bartsocas-Papas综合征位点。美国人类遗传学杂志。2012年1月13日；90(1):69-75. doi:10.1016/j.ajhg.2011.11.013。Epub，2011年12月22日。PMID：22197488数字对象标识：2016年10月10日/j.ajhg.2011.11.013
20. ↑Natan E，Joerger AC。p63四聚结构域的结构和动力学稳定性。分子生物学杂志。2011年11月12日。PMID：22100306数字对象标识：2016年10月10日/j.jmb.2011.1007