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可卡因或耐受多巴胺转运体构象变化药物产生的大鼠中脑边缘区多巴胺刺激与位置条件反射的关系

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精神药理学 目标和范围 提交手稿

摘要

理论基础

多巴胺转运体(DAT)构象在类可可碱和其他DAT抑制剂的有效性中起作用。与野生型DAT相比,Cocaine-like兴奋剂对DAT构象变化不耐受,在转染DAT构建物的细胞中,DAT构建体面对细胞溶质的效力降低。相反,苯托品类似物(BZT)属于受DAT构象变化影响较小的化合物。

方法

我们比较了放射性配体结合到各种哺乳动物中枢神经系统部位的位移、伏隔壳层多巴胺水平的急性刺激,以及在大鼠体内对可卡因和四种二苯醚系统上具有氯取代的BZT类似物进行条件反射,包括两种在托烷环的2位具有碳烷氧基取代的BZ类似物。

结果

结合试验证实了DAT与BZT类似物的高亲和力和选择性,BZT相似物也能显著刺激中边缘区多巴胺流出。因为BZT类似物产生的细胞外多巴胺水平的时间模式不同于可卡因(3–10 mg/kg,i.p.),在多巴胺水平的增加和增加速率与有效剂量的可卡因产生的增加和增加速率相似的剂量和时间,比较BZT类似物和可卡因产生的位置调节。尽管存在这种平衡,但所测试的BZT类似物均未产生显著的位置条件作用。

结论

目前的结果扩展了先前的发现,即类可可碱作用依赖于有利于DAT外部构象状态的结合平衡。相比之下,对DAT构象依赖性降低的BZT类似物降低了可卡因样的行为效应,并可能被证明对开发兴奋剂滥用药物有用。

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鸣谢

我们感谢Patty Ballerstadt的行政协助。本研究中使用的受试者被安置在美国实验动物护理认证协会(AAALAC)完全认可的设施中,所有实验均按照美国国立卫生院国家药物滥用研究所(NIH)内部研究计划动物护理和使用委员会的指导方针进行,以及《实验动物护理和使用指南》(国家研究委员会2003).

基金

本报告由NIDA校内研究项目资助。

利益冲突

J.L.K.、M.F.Z.和A.H.N.是发明人,NIH是本文所述某些化合物的专利所有者。所有其他作者均声明无利益冲突。

作者信息

作者和附属机构

作者

通讯作者

与的通信乔纳森·卡茨

权利和权限

转载和许可

关于本文

引用这篇文章

Tanda,G.,Li,S.M.,Mereu,M。等。在可卡因或耐受多巴胺转运体构象变化的药物产生的大鼠中,刺激中边缘多巴胺和位置条件反射之间的关系。精神药理学 229, 307–321 (2013). https://doi.org/10.1007/s00213-013-3109-6

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  • 发布日期:

  • 内政部:https://doi.org/10.1007/s00213-013-3109-6

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