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miR132/212的下调损害了亚硝基化平衡,并在阿尔茨海默病中诱导tau磷酸化。

miRAN-132在阿尔茨海默病(AD)和相关tau病中明显下调,其水平与AD的tau病变密切相关。miR132是否参与了这些神经退行性疾病的病理学研究尚不清楚。在这里,我们表明miR-132及其类似物miR-212通过灵长类特异性结合位点直接调节神经元型一氧化氮合酶(NOS1)的表达。miR132在原代人神经元和神经细胞中的抑制导致NOS1水平升高,并触发一氧化氮的过度产生,接着是与神经退行性变和tau病理学相关的特异性蛋白的异常S-亚硝基化(SnO),如细胞周期蛋白依赖性激酶5、动力素相关蛋白1和甘油醛-3-磷酸脱氢酶。这反过来又增加了疾病相关的Ser366、Ser404和Ser202位点的tau磷酸化,并削弱了神经活性。我们的研究结果表明miR132/212的下调干扰了S-亚硝基化的平衡,并在NOS1依赖的方式诱导tau磷酸化,从而可能参与AD和其他tau症的发病机制。
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