哌啶环的存在是抗组胺药的一个特征药物、口服麻醉剂、麻醉性镇痛剂、镇静剂和降压药代理人(Robinson,1973)。许多哌啶衍生物也形成的骨架几种生物碱(胡桃木等。, 1980). 种类繁多的1-、2-、3-、5-和1-中具有不同取代基的4-哌啶酮2-和6-取代苯基环中的6-位置和进一步取代其他地方也有报道(贾等。,1989一,b条; 干杯等。,1984年;谢卡尔等。, 1990, 1993;苏库马尔等。,1994; 迪亚兹等。, 1997). 氧哌啶衍生物碳氧化合物酸是一类重要的化合物,可以用作起始物几种合成药物的材料,如酶抑制剂(佩鲁马坦等。,1991),免疫抑制剂(Joneset(等)阿尔。,1989年),抗生素(Sehgal等。1983年)和霉菌毒素代理(Martens&Scheunemann,1991年)。
已发现几种2,6-二取代哌啶可用作镇静剂(Bochringer&Soehne,1961)和控制低血压活动(服务器等。1965年)以及兴奋剂和抑制剂对中枢神经系统的影响(Ganellin和Spickett,1965),as以及杀菌、杀菌和除草活性(莫比奥等。,1990).
硝基杂环,特别是哌啶酮生物碱,存在于这两种植物中和动物,其中一些具有多种生物活性,包括细胞毒性和抗癌特性(Dimmock等。,1990;Mutus公司等。, 1989). 作为取代基研究的一部分对的影响这些结构,我们在这里展示了X射线晶体学的结果标题化合物的分析,(3一)和(3b条). 的视图具有原子编号方案的独立分子如图1和2
由于合成过程中明显遇到的问题替代的对映体的制备专利中有描述N个-芳基甲基-6-氧代哌啶-2-碳氧基酸(Beswick等。,2008年),我们决定采用最初的程序,但使用氨基己二酸酸(1)代替谷氨酸。
如方案1所强调,(3)的合成一)从还原开始苯甲醛的胺化反应(S公司)-2-氨基己二酸,(1)。化合物(1) 用新蒸馏的噻吩-2-甲醛缩合得到使用NaBH处理后的预期希夫碱4273 K下持续2小时和同一温度下的浓氢氯酸[多久了?]给予(S公司)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-己烷二元酸,(2一).氨基二羧酸水处理回流4h形成(S公司)-6-氧-1-(噻吩-2-基甲基)-2-哌啶-2-羧酸,(3)一),产量为79%。此方法直接从(1)开始通常适用于具有多种取代基的基材。由在相同条件下,使用(1)和噻吩-3-甲醛,我们得到光学纯度N个-噻吩甲基衍生物,(3b条),很好产量(76%)。
化合物的结构(3一)和(3b条)由建立光谱方法,主要通过1H和13C NMR方法(HMBC、HSQC、COSY和TOCSY)和HRMS分析。
熔点用Stuart SMP-30熔点仪测定。在TLC硅胶60上进行分析薄层色谱(TLC)F254玻璃板(2.5×7.5 cm,默克),然后浸渍将板放入KMnO水溶液中4,K2一氧化碳三和氢氧化钠(150:1.5:10:2.5)并用热风枪烧焦。测量了旋光度带P-2000旋光仪(PTC-203,Jasco),带水套10厘米电池在钠D线的波长(λ=589纳米)。光学纯度我们的合成化合物通过非对映体的核磁共振分析进行了评估盐,通过(3)反应获得一)或(3b条)带有(R(右))-(+)-α-甲基苄胺直接在核磁共振管中。1H和13C核磁共振谱用Inova 600 Varian光谱仪记录在CD中三外径或DMSO-d日6.溶剂和化学位移(δ)以p.p.m报价。并参考三甲基硅氧烷(TMS)作为内部标准。这个HSQC和HMBC技术始终用于分配1H–13C关系。使用Nicolet 5700记录红外光谱FT-IR光谱仪作为KBr盘(表示为KBr)或KBr板上的薄膜(表示胶片)。使用Waters UPLC进行高分辨率光谱测定带有ESI的微质量Q-Tof Micro-MS系统+电离(测量质量代表M(M)+H(H)+). (3)的电子结构一)和(3)b条)计算方法为从头算量子化学DFT/B3LYP级别,具有6-311G基准集。个人净费用原子和Wiberg键指数的值我w个(弗里希et(等)阿尔。(2004年)见表2和表3。
用于准备(S公司)-6-氧-1-(噻吩-2-基甲基)-2-哌啶-2-羧酸,(3)一), (S公司)-添加2-氨基己二酸(1)(16.1 g,0.1 mol)室温下加入新制备的NaOH溶液(2M(M),90毫升)在EtOH(20毫升)中。向这种混合物中加入一种新蒸馏的溶液添加EtOH(20 ml)中的噻吩-2-甲醛(12.3 g,0.11 mol)滴加6小时以上,然后搅拌反应混合物过夜。是的然后冷却至273 K,并加入硼氢化钠(4.56 g,0.12 mol)小份,将所得混合物搅拌3.5小时,使温度上升至室温。用乙醚(3×50 ml)和水层在273–278 K,HCl(1:1)。收集并清洗结晶沉淀物小心地用冷却水(10毫升)干燥成固体。暂停原油(S公司)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-己烷二元酸,(2一)(22.7 g,88.3 mmol),在水(250 ml)中回流加热4小时,然后冷却至273 K 5小时。沉淀收集形成的水,用冷水清洗,以产生酸(2一)(18.9克,79%)为无色晶体。分析:熔点451.65–452.95 K(H2O) ,[α]D类22= 108.6 (c(c)1.06,甲醇);1核磁共振氢谱仪(600 MHz,二甲基亚砜-d日6,δ,下午):13.02(英国标准,1H,COOH),7.48(日,J型=5.0和3.0赫兹,1H),7.33–7.29(米,1H),6.97(日,J型=4.9和1.3赫兹,1H),5.16(d日,J型=15.2赫兹,1小时),3.99(日,J型=5.8和3.0赫兹,1H),3.69(d日,J型=15.2赫兹,1H),2.36–2.27(米,2H),2.12(日,1H,J型=13.8和3.4赫兹),1.89(时分复用器,1小时,J型=13.5、5.9和3.6赫兹),1.70(滴滴涕,1H,J型=10.0、7.2和4.2赫兹),1.65–1.54(米,1H);13C核磁共振(150 MHz,二甲基亚砜-d日6,δ,下午):173.01,168.80,138.03,127.62, 126.53, 122.70, 58.22, 44.09, 31.36, 25.87, 18.14; HRMS,计算对于C11小时13不三S(239.06)[M(M)+1]+: 240.0616; 找到:240.0611。
(S公司)-6-氧-1-(噻吩-3-基-甲基)-哌啶-2-羧酸,(3)b条),从噻吩-3-甲醛(12.3 g,0.11 mol)中获得和(S公司)-2-氨基己二酸,(1)(16.1 g,0.1 mol),与用于(3一)(产率18.2克,76%)为无色晶体。分析:m.p。437.25–437.85公里;[α]D类24= 94.7 (c(c)1.02,甲醇);1核磁共振氢谱仪(600 MHz,二甲基亚砜-d日6,δ,下午):13.02(英国标准,1H,COOH),7.42(d日,1小时,J型=5.1赫兹),7.00(d日,1H,J型=3.5赫兹),6.95(t吨,1小时,J型=4.3赫兹),5.29(d日,1H,J型=15.3赫兹),4.05 (日,1H,J型=6.1和3.1 Hz),3.91(d日,1小时,J型=15.3赫兹),2.06(日,1H,J型=13.3和2.2赫兹),1.87–1.80(米,1H),1.68(日期,1H,J型=8.9和4.5赫兹),1.60(日期,1H,J型=13.0和8.8赫兹);13C核磁共振(150 MHz,二甲基亚砜-d日6,δ,下午):172.80,168.71,139.69,126.85,126.52,125.94,58.05, 43.57, 31.31, 25.01, 18.08; HRMS,针对C计算11小时13不三S公司(239.06) [M(M)+1]+: 240.0616; 找到240.0611。
总结了晶体数据、数据收集和结构细化的细节在表1中。C-束缚H原子被几何定位,并被视为骑原子,C-H=0.93–0.98ΩU型国际标准化组织(H)=1.2U型等式(C) ●●●●。在这两个分子中,O结合的H原子来自差分傅里叶综合及其坐标和各向同性位移参数可自由细化。主要原子的位置和次要部件最初由主要部件的位置确定以及随后对这些场地进行的改造,增强显示小调位置的差分傅里叶图组分原子。主要和次要部分的占用率为提炼并求和为一,得出0.815(3):0.185(3)的比率。C-C以及涉及无序C和S原子的C-S键被限制为分别为1.350(5)和1.720(5)奥。主要和次要组件包括两者都用各向异性位移参数进行了细化。原子位移每个无序原子的次要位置参数被限制为有类似的U型ij公司值。
尽管它们的分子构成相似,(3一)和(3b条)在非常不同的空间群中结晶。化合物(3一)使结晶在单斜空间群中P(P)21具有Z轴=2,而(3)b条)正交空间群中的结晶P(P)212121具有Z轴=单位单元格中的4。尽管(3)的密度一) (1.393毫克-3)非常类似于(3b条)(1.390毫克米-3),是的也许令人惊讶的是,这与观察到的更强不符(3)中的分子间氢键b条)(见下文)。绝对每个化合物中C1原子的构型都是根据反常S原子在衍射中的色散效应(Flack,1983)上的测量晶体。C1原子的预期立体化学被确认为S公司(图1和图2)。
(3)的噻吩环一)在两个位置上表现出环形无序[主要疾病成分的占用系数为0.815(3),占用系数为0.185(3)对于轻微紊乱成分]。在以下情况中,只有主要障碍(3)的组件一)将进行讨论。(3)的结构一)和(3)b条)具有类似的六元哌啶环构象,接近半张椅子。2-位上的C原子位移-0.620(2)-分别距其他五个定义的平均平面0.639(3)Ω环的原子(N1/C1–C5)。对于这两种结构,哌啶吸环参数(Cremer&Pople,1975)非常相似。这个总体的皱缩幅度问=0.464(2)奥[0.445(2)欧,在(3)中b条)],θ=41.7(2)°[42.0(3)°in(3)b条)]和ϕ=-131.7(1)°[115.7(4)°英寸(3)b条)]. 中心哌啶平面之间的二面角环和(3)中噻吩环的环一)为64.6(1)°,而在(3)b条)这个角度是75.9(1)°。除了悬垂的噻吩环,两个分子中的非H原子没有明显偏离共面性;这些原子的平均平面的最大偏差如下所示C9原子A类[-0.012(1)Ωin(3)一)]和原子C9[-0.004(2)Au in(3)b条)]. 在这两种化合物中,原子N1为服务提供商2-杂交的,如由该原子周围的价角之和[359.0°in(3)一)和359.7°英寸(3b条)]. 这些数据与N原子的孤对电子与相邻羰基的共轭基团,类似于观察到的酰胺。The bond lengths of the羰基C5═两种化合物中的O1[1.240(2)一)和1.243(2)°英寸(3b条)]比典型的羰基键长一些。这可能是由于原子O1参与了分子间氢键。
化合物电子结构的计算提供了几个指标它表征了分子中电子密度的分布原子键的多样性。净收费反映了分子中电子密度的分布和Wiberg值键指数可以估计单个原子的多重性债券。通过评估(3)一)和(3b条)在本研究的固相中,发现分子间的相互作用是羧酸部分中最重要的分子,主要在O1和H2原子之间。它是根据计算(3)中的原子O1一)带有相当大的负电荷[-0.435;-0.449英寸(3b条)],而H2原子在(3)中一)有一个积极的充电[0.358;0.389英寸(3b条)]. 噻吩中的电荷分布环表明大的正电荷仅局限于S原子[0.425英寸(3一)和0.343英寸(3b条)],而最负的净值电荷位于C7和C10原子上A类英寸(3一)以及C9和C10英寸(3b条)(见表2和表3)。这种电荷分布和空间分子的排列(几何形状)决定其生物活性对晶体的整体稳定性很重要。它是根据Wiberg指数表示C5═两种化合物中的O1键都不是纯的双键,但那π-电子也在C5-N1键。中心哌啶环的其他键有单一债券的特征。债券的Wiberg指数值S1(第一阶段)A类-C7(我w个=1.210)和S1A类-C10号机组A类(我w个=1.226)英寸(3一)和S1-C9(我w个=1.216)和S1-C10号机组(我w个=1.199)英寸(3b条)表示…的特征部分单键或共轭键。这些计算结果在与X射线测得的键长实验值吻合良好结构分析。
分子内和分子间有许多强联系和弱联系(3)的晶体结构一)和(3b条)(表4和表5)。这个(3)晶体堆积规律一)和(3b条)是类似。强分子间O-H···O氢键,涉及作为氢原子供体的2位羧酸基和6位作为氢原子受体,将分子连接成无限大C类(7) (伯恩斯坦等。,1995)曲折的分子链沿着这个b条轴输入(3一)以及沿着c(c)轴输入(3b条)(图3和图4)。另一个弱C-H··O(3)中相邻链条之间的相互作用一)提示形成氢键的R(右)44(20) 床单图案(伯恩斯坦等。,1995)(图5)。最后,一个非常弱的C═O(运行)···π(3)中的联系人一)可能存在酸基羰基O原子和质心之间Cg公司属于噻吩环,带有C11═臭氧···Cg公司1(x个,年,z(z))距离3.751(3)°。芳香的π–π叠加力是稳定这种分子形成的重要因素。对于(3)b条)强O-H··O氢键和两个氢键的组合C-H··O相互作用产生三维超分子R(右)44(21)框架(图6)和分子内C6-H6型B类···O1氢键生成S公司(5) 图案。这样一个(3)中不存在相互作用一).[原文不清楚几个地方。请检查并确认预期含义没有已更改。]