NIDDM患者的一级亲属一生中罹患糖尿病的风险约为40%,胰岛素抵抗是最好的预测因素。然而,胰岛素抵抗会受到许多其他因素的影响,包括年龄、饮食、运动和药物。为了研究在排除所有上述混杂因素的情况下与胰岛素抵抗相关的代谢和内分泌变化,我们检测了49名血糖正常的白人(4.99±0.51 vs.4.95±0.41 mmol/l)非运动型瘦型(BMI,24±3 vs.23±2 kg/m2; NIDDM患者105±3 vs.104±3%理想体重)的后代。这些受试者与29名匹配的健康对照受试者进行比较,方法是静脉注射葡萄糖丸(0.3 g/kg体重),然后立即使用正常血糖-高胰岛素(~420μmol/l)钳夹,以及脂质和氨基酸谱。子代出现空腹高胰岛素血症(40.6±15.8 vs.30.9±13.6μmol/l;P=0.005)和较高的游离脂肪酸(FFA)水平(582±189 vs.470±140μmol/l;P=0.007),而甘油三酯、总胆固醇、HDL和LDL胆固醇水平与对照组相当。丙氨酸(320±70 vs.361±73μmol/l;P=0.017)、丝氨酸(P=0.05)、谷氨酰胺和甘氨酸(P(P)=0.02)低于对照组,而支链氨基酸(343±54 vs.357±54μmol/l;P(P)=0.28)没有不同。胰岛素敏感性较低(4.86±1.65 vs.6.17±1.56 mg·kg−1·最小值−1; P=0.001),与后代的空腹FFA呈负相关(调整后的R2= 0.21,P(P)=0.0005),但在对照组受试者中没有(调整后的R2= 0.03,P(P)=0.368)。由于后代的胰岛素敏感性似乎是三种分布的混合,因此将其分为三个亚组:极低、低和正常胰岛素敏感性(分别为20%、47%和33%)。在极低和低亚组中观察到氨基酸和FFA代谢的相同变化,但在正常亚组中没有。与正常亚组和对照组相比,低亚组的第一阶段胰岛素分泌似乎显著补偿了胰岛素抵抗,但考虑到胰岛素抵抗的程度,胰岛素敏感性极低的亚组的胰岛素抵抗水平不适当。总之,NIDDM父母的瘦肉型胰岛素抵抗后代显示1)胰岛素敏感性的三峰分布,2)高空腹血浆FFA浓度,三)胰岛素敏感性与FFA浓度呈负相关,4)低血浆糖异生氨基酸浓度,以及5)胰岛素分泌缺陷与极耐药后代亚群的胰岛素敏感性有关。这些结果表明,在这个白人群体中,胰岛素敏感性可能由一个主基因决定,FFA代谢的改变可能在NIDDM的发病机制中起作用。