短时可塑性神经调节对海马神经元间突触信息处理的影响

摘要

由化学突触连接的微电路中的神经元的连接可能会受到细胞先前活动的影响。可用于释放神经递质的突触数量可以通过消耗易释放的神经递质（NT）而通过重复激活来减少，也可以通过促进来增加，其中NT的释放概率通过先前的激活而增加。这些相互竞争的效应可以创造一个复杂而微妙的时间依赖性连接范围。在这里，我们研究了接受泊松峰序列输入的突触前神经元的易化和抑制（FD）的概率特性。我们使用一个FD模型，该模型由来自海马篮细胞和锥体细胞连接的实验数据参数化，用于θ（3–8 Hz）和γ（20–100 Hz）振荡频率范围内的固定频率输入峰值。因此，我们的结果将适用于海马体中负责与学习和记忆相关的θ和γ节律相互作用的微电路。将控制情况与使用药物神经调节剂（毒蕈碱）的情况进行比较。我们应用标准信息理论度量，如熵和互信息，并找到释放概率概率分布的闭合形式近似表达式。我们还使用了测量反应对突触所接受的确切刺激历史的依赖性的技术，这揭示了对照和添加毒蕈碱的病例之间的一些意想不到的差异。

1介绍

神经活动可以在突触水平上对功能连接产生深远影响。通过重复激活，神经递质（NT）突触释放的强度或功效可以通过消耗而降低，也可以通过促进而增加。这两个相互竞争的过程都涉及细胞内钙，可能发生在单个突触内。促进和抑制的不同时间尺度使时间复杂的功能联系得以实现。在这里，我们研究了突触前神经元接受体内重复的类泊松峰序列输入的易化和抑制（FD）的概率特性，例如峰间间隔服从指数分布。我们使用了一个FD模型，该模型由连接到突触后CA1（Cornu Ammonis 1亚区）锥体细胞的突触前小白蛋白阳性（PV）篮细胞（BC）的双全细胞记录的实验数据参数化，用于突触前PV BC的固定频率输入棘波家族[1]. 因此，我们的研究结果将适用于海马体中参与产生与学习和记忆相关的θ和γ节律的微电路。

在过去的30年里，突触可塑性和计算的作用已经在许多论文中进行了分析和报道。关于前馈突触机制及其影响的综述可以在[2]. 在这篇论文中，Abbott和Regehr指出：“突触的潜在计算能力很大，因为突触的基本信号传输特性可以通过许多不同的方式受到突触前和突触后放电历史的影响。”他们还概述了突触作为信号过滤器的基本功能，如下所示：最初释放概率低的突触通过易化作用充当高通滤波器，而最初释放概率高的突触表现出抑制，随后充当低通滤波器。在中间情况下，突触可以起到带通滤波器的作用。此外，短期可塑性可以影响突触后受体结合神经递质的可用性。例如，降低神经递质释放概率可以减少突触后受体脱敏，有效提高高频刺激期间突触传递的功效。

短期突触可塑性的其他功能作用可以在[三]. 在那里，他们讨论了听觉系统中的信号处理能力、视网膜中的视觉处理、嗅觉处理，甚至弱电鱼类中的电感应处理。在海马体中，兴奋性突触的易化和抑制性突触可放大高频输入，从而选择原位细胞的高频输出。海马体中的抑制性中间神经元突触，如本文所研究的那种，在通过不同途径招募时显示出动态反应范围。在相关的概要中[4]抑制性连接的可塑性是在放电时间依赖性可塑性和网络功能的背景下研究的。将具有可塑性的网络函数进一步推广[5]利用受可塑性影响的Hebbian型学习规则分析大脑皮层中的简单神经网络，利用抑制性突触对网络中的记忆存储进行建模。结果大体上是一般性的，得出的任何结论都不能立即适用于实际的大脑功能。此外，在这一分析中，长期和短期塑性之间的区别并不明确。

突触抑制作为突触传递的调节器在[6]. 这里假设，相对于释放概率的变化，突触抑制可以保持突触效能恒定。此外，抑制突触可以作为突触前细胞快速放电时的增益控制。同时也证实了突触抑制有利于信息的时间编码，因为稳定状态很快达到，并且不维持绝对放电率的信息。然而，这些突触对放电频率的突然变化很敏感，以类似的灵敏度检测低频和高频输入的频率变化。

在大脑皮层[7]区分了他们所说的突触与结构可塑性，重点是结构可塑性，它直接影响神经网络模型中的突触权重。他们发现，某些特征直接源于结构可塑性和突触可塑性规则的相互作用。这些特征反过来创造了各种稳定的突触重量分布，可以支持信息存储机制。神经调节可以进一步改变突触的时间依赖性特征。许多神经调节剂作用于突触前，降低释放的可能性，保护突触免受耗竭，从而延长突触的持续时间或频率敏感性。

许多论文探讨了在突触水平上计算各种信息传递测度。例如，在[8]通过基于主方程的囊泡突触前释放随机模型（取决于细胞内钙浓度），结合突触后侧膜电荷的低维模型，研究信息传递。该模型本身比平均量模型具有优势，因为它能够捕捉动态变量的波动。在[9]他们考虑了新皮质中的突触传递，并计算了受短期突触可塑性影响的对特定序列的棘波刺激的单个反应所传递的信息量。他们确定，对于任何给定的动态突触，都存在一个信息传递最大的最佳输入刺激频率。Held花萼的数学模型用于[10]研究体外重复刺激引起的突触抑制。他们通过相互信息计算，量化了突触后电流振幅中包含的关于前一个突触间期的信息。两者都有[9]和[10]直接启发了我们在本文中提出的工作。我们在这里补充说，Tsodyks和Markram在一个数字网络模型中也包括了这种动态突触[11].

其他工作侧重于尖峰序列中的相互信息，测量输入尖峰和输出尖峰响应之间的信息传递，目的是解决速率编码的可靠性问题[12]. 另一项研究[13]利用从猴子身上记录的体内棘波序列，推导出一个具有活动依赖性抑郁的突触模型，显示了从输入到输出棘波序列的冗余减少。关于速率编码，in[14]设计了一种称为突触信息效能（SIE）的功能性测量方法，用于测量噪声环境中输入和输出尖峰序列之间的相互信息。

在[15]我们根据Lee和同事的工作将突触前可塑性的简单模型参数化[16]根据海马GABA能传递的胆碱能神经调节的实验数据。该模型基于钙对信号资源释放和恢复概率的依赖性增强。（有关这些机制的审查，请参见[17].) 它是从1998年到现在开发的一长串模型之一，Markram做出了显著贡献[18]以及Dittman、Kreitzer和Regehr[19]. 后者很好地解释了该模型，因为它涉及中枢神经系统中各种类型的短期可塑性，可塑性的潜在依赖性基于突触前终末钙内流和衰变的生理相关动力学。在我们的工作中，我们使用Lee模型创建了一个二维离散动力学系统，变量为突触前区的钙浓度和准备释放神经递质到突触间隙的部位的分数。该图由CA1 PV篮细胞-锥体细胞突触的成对全细胞记录的实验结果参数化。PV篮细胞被固定频率的电流脉冲刺激，导致突触前动作电位序列激发GABA传递到突触后锥体细胞。突触传递表现为GABAA受体介导的抑制性突触后电流（IPSCs）序列。实验在对照组中进行，并添加毒蕈碱，毒蕈碱作用于突触前毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChRs），导致观察到的IPSC减少。

使用蒙特卡罗-马尔可夫链（MCMC）参数估计技术研究了各种参数化和隐藏参数相关性。该分析表明，胆碱能调节的频率依赖性需要钙依赖性抑郁恢复和mAChR诱导的突触前钙通道抑制。在动力学模型中，钙进入突触前末端的减少解释了mAChR激活的频率依赖性效应。

我们现在使用我们的模型来研究这个突触在控制和神经调节条件下的信息处理特性。我们拥有这两个参数；一个来自控制条件下的实验，另一个来自毒蕈碱激活mAChR受体的突触。因此，我们可以分析这种胆碱能调节在突触水平上对信息处理的影响。因为与学习和记忆相关的网络振荡特征是PC篮细胞在伽马范围内放电[20]，我们研究了从接近零到100 Hz的频率范围。

如前所述，该分析是由Markram等人在[9]. 本文分析了动态突触（即受突触前活动历史影响的突触）的单个反应大小中包含了多少与之前的突触间期有关的信息。他们根据编码抑制和促进新皮质突触的时间信息，导出了输入泊松峰序列的最佳频率表达式。研究发现，在低放电率（0.5–5 Hz）下，抑制突触在这个意义上是最佳的，而促进突触在高放电率（9–70 Hz）下是最佳的。这并不奇怪，因为在抑制性突触中，低频率下的平均突触后反应更大，而在促进性突触时，高频率下的反应更大。更有趣的结果是在以设定频率传输的信息中出现峰值，这是每个特定突触特有的实际局部最大值。我们研究了胆碱能神经调节（添加毒蕈碱）是如何影响这一结果的，以及另一种测量前一个脉冲间隔序列传递的信息的方法。

2FD模型

在过去20年中，已经开发了许多数学模型来描述短期塑性[18,19,21,22]. 更灵活的模型包括细胞内钙动力学[23]，因为释放的概率被认为直接取决于突触前末端的钙浓度。钙的存在也被认为加速了突触抑制的恢复，从而统一了促进和抑制的潜在分子机制[19,24–26].

在我们的模型中，我们采用释放概率(\（P_{\mathrm{rel}}\）)作为突触池的一部分，当动作电位到达末端时，突触池会释放出一个囊泡。遵循Lee等人的工作[16]，我们假设\（P_{\mathrm{rel}}\）随着钙浓度的函数以S形方式单调增加，在某些情况下渐近线\（P_{\mathrm{max}}\）结合传入钙的突触凝集素-1受体的动力学表明，该功能的希尔方程系数为4。半高浓度值，K（K）、和\（P_{\mathrm{max}}\）是根据数据确定的参数。

刺激后释放小泡后，如果在一段时间间隔内受到刺激，突触池的某些部分将无法再次释放小泡，即它们处于难治状态。这会导致“抑郁”；重复刺激时反应幅度的单调衰减。从难治状态恢复的速度被认为取决于突触前末端的钙浓度[24,25,27]. 继Lee等人之后[16]，我们假设回收率对钙浓度的简单单调依赖性，即系数为1的Hill方程，从\（k{\mathrm{min}}\），增加到\（k{\mathrm{max}}\）随着浓度的增加逐渐增加，高度为\（K_{r}\）毒蕈碱与毒蕈碱型乙酰胆碱突触前受体（mAChR）结合，被认为会抑制突触前钙通道，从而减少当终端接收到动作电位时淹没终端的钙量[28].

图中所示的一组实验就是这个过程的一个例子1在这里，从PV-GFP小鼠海马脑片中的突触连接神经元对进行全细胞记录[1]. 突触前神经元为PV篮细胞（BC），突触后神经元为CA1锥体细胞。使用短的持续时间为1–2 ms的阈上电流阶跃，从-60 mV的静息电位激发PV BC中的动作电位，并在5、50和100 Hz下从突触前篮细胞激发25个动作电位序列。突触后神经元的结果是激活\（\mathit{氨基丁酸}_{A} \）-介导的抑制性突触后电流（IPSC）。重复刺激后，突触诱发的IPSC的振幅下降到稳态水平。这些实验是用5、50和100 Hz的刺激脉冲序列进行的，以测试频率相关的短期塑性效应。我们注意到，“伽马”范围内的神经网络振荡与学习和记忆有关，请参阅[20]. 毒蕈碱激活突触前代谢型/毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAcHRs），导致整体反应减少，随后导致列车内抑郁量减少。

图1

(一)在控制条件下，对来自一个细胞的脉冲串刺激的响应，单位为pA，皮安。(b条)对照组和毒蕈碱条件下的反应比较，平均7个细胞，以平均值的一个标准偏差绘制误差条。从每个峰值中减去每个脉冲的基线，以获取改变在电流刺激下。(c（c）)对照和毒蕈碱条件下反应的绝对值，如中所述去除基线(b条)，在7个细胞上平均，并通过编号(N个突触数量，q个单个突触的量子振幅）具有“释放概率”单位公共关系

据推测，测得的突触后IPSC峰值与接受刺激的突触总数成正比\（N_{{\mathrm{tot}}}\），也可以发布(\（R_{\mathrm{rel}}\）)，例如。\（N_{{mathrm{tot}}}R_{mathrm{rel}}\）乘以释放概率\（P_{\mathrm{rel}}\）也就是说，山峰\（\mathrm{IPSC}\sim N_{\mathrm{tot}}}R_{\mathrm{rel}}P_{\mathrm{rel}}\）.\（P_{\mathrm{rel}}\）和\（R_｛\mathrm｛rel｝｝\）都是总数的分数，因此范围在0到1之间。在不失一般性的情况下，我们认为IPSC峰值与\（R_{\mathrm{rel}}P_{\mathrm{res}}\）.

突触前钙浓度本身，\（[\mathit{Ca}]\），假设遵循一级衰变动力学至碱浓度，\（[\mathit{Ca}]{{\mathrm{base}}）在这一点上，我们选择\（[\mathit{Ca}]{{\mathrm{base}}=0\）由于局部（突触结合蛋白-1受体附近）的钙浓度在没有动作电位的情况下会很低。的演化方程\（[\mathit｛Ca｝]\）那么很简单\（\tau_{mathrm{ca}}\frac{d[mathit{ca}]}{dt}=-[mathit{ca}]）哪里\（tau_{mathrm{ca}}\）是钙衰减时间常数，单位为毫秒。脉冲刺激后，突触前电压门控钙通道打开，末端钙浓度迅速增加\（\delta\text{（以}\upmu\text{m为单位测量）}:[\mathit{Ca}]\rightarrow[\mathat{Ca{]+\delta\）在脉冲发生时。请注意，如果相对于脉冲间隔，衰减时间足够长，则钙可能在一系列脉冲中积聚。

我们对钙浓度进行无量纲化，通过以下值对其进行重新标定δ在控制案例中，\（\增量{c}\），并定义\（C=\frac｛[\mathit｛Ca｝]｝｛\delta_｛C｝｝\）.在一次刺激发生后\（t=0），导致C按数量计算\（\增量=\压裂{\增量}{\增量_{c}}\），钙的浓度为\（C=C_{0}e^{-t/\tau_{mathrm{ca}}}+Delta\）在控制案例中，这进一步简化为\（C=C_{0}e^{-t/\tau_{mathrm{ca}}}+1）.

如前所述，释放的概率\（P_{\mathrm{rel}}\）以及恢复速度，\（k{{\mathrm{recov}}），通过系数分别为4和1的Hill方程单调地依赖于瞬时钙浓度；例如\（P_{\mathrm{rel}}=P_{\tathrm{max}}\frac{C^{4}}{C^}4}+K^{4{}）、和\（k{{\mathrm{recov}}}=k{\mathrm{min}}+\Delta k\frac{C}{C+k{r}}\），其中\（增量k=k{\mathrm{max}}-k{\mathrm{min}}\）.变量\（R_{\mathrm{rel}}\）由常微分方程控制\（frac{dR{\mathrm{rel}}{dt}=k{{mathrm}recov}}}（1-R{mathrm{rel}），可以精确求解\（R_{mathrm{rel}}（t）\）.\（R{\mathrm{rel}}（t）=1-（1-R{0}.\（P_{\mathrm{rel}}\）也是时间的函数，因为它遵循刺激后钙的浓度。

我们有兴趣获取IPSC的峰值（或公共关系)，所以我们构造了一个离散的动力学系统（或“映射”）来描述\（P_{\mathrm{rel}}R_{\mathrm{rel}}\）重复刺激后。给定的脉冲间隔为T型，刺激后的钙浓度为\（C（T）+\增量\），IPSC峰值与\（P_{\mathrm{rel}}（T）R_{\mathrm{res}}，这取决于C在释放之后，\（R_｛\mathrm｛rel｝｝\）减少到触发的突触的比例，例如。\。此值用作ODE解决方案中的初始条件\（R_{mathrm{rel}}（t）\）二维地图（英寸C和R（右）)这样就构建了从一个峰值到下一个峰值的关系。为了简化我们的公式\（P=P_{mathrm{rel}}\）和\（R=R_{mathrm{rel}}\）。地图是

$$开始{对齐}C_{n+1}&=C_{n}e^{-T/\tau_{\mathrm{ca}}}+\Delta，\\P_{n+1}&=P_{\mathrm{max}}\frac{C_{n+1}^{4}}{C_}n+1}^}4}+K^{4{}}，\\R_{n+1}&=1-\bigl（1-（1-P_{n）R_{n}\bigr）\biggl（\frac{C_{n}e^{-T/\tau_{\mathrm{ca}}}+K_{R}}{K_{R}+C_{n}}\biggr）。\结束{对齐}$$

The peak value upon then个刺激因素是\（\mathit{优先}_{n} =R_{n}P_{n{\），其中\（R_{n}\）是释放之前的储备池值，将其减少为分数\（（1-P_{n}）\）.

2.1参数估计

表中总结了模型的参数值1使用Matlab软件包lsqnonlin和MCMC技术将前一节中显示的重缩放数据拟合到地图上([29,30]). 的价值\（P_{\mathrm{max}}\）经方差分析确定，对照数据为0.85，毒蕈碱数据为0.27。两个数据集的常用拟合参数值如表所示2.

表1地图中的参数

表2参数值

分配了控制数据集\（增量=1）如果钙的浓度按该量缩放，并且毒蕈碱数据集的拟合值为\（增量=0.17）从这个结果可以清楚地看出，在刺激事件期间钙的尖峰的大小必须大大减小以适应来自毒蕈碱实验的数据。这与mAChR激活减少末端钙离子流入的想法一致。

2.2模型的讨论

在实验文献中，根据突触对相关频率的脉冲串的反应，将其分为“抑制”或“促进”是很常见的。已经建立了简单的模型来分别创建每个效果。此处的模型（最初由Lee开发[16]，回忆）通过引入钙变量将这两种机制结合起来。根据参数，促进和抑郁以及两者的混合都可以表示出来，如Lee所示[16]. 注意，促进作用是通过钙依赖性建立在这个模型中的P（P）回收价值和回收率。

突触前释放概率和恢复速度的相互作用产生了传入刺激序列的非线性滤波器。添加毒蕈碱会修改此过滤器的属性。为了研究这个想法，我们考虑公共关系由指数分布的不同速率的随机ISI创建λ，或表示ISI\（\langle T\rangle=1/\lambda\）这样做可以探索当呈现泊松过程尖峰序列时突触的过滤特性。为了发展我们的直觉，我们首先展示了数值研究的结果，以确定脉冲序列或平均速率的变化频率对毒蕈碱和对照病例的影响。然后我们为钙的分布和公共关系数值结果证实了这一点。最后，比较了对照组和毒蕈碱组在生理频率下突触的信息处理特性。

三中分布的数值研究公共关系

创建分布的近似值公共关系我们计算的值2¹⁴样本来自随机映射，丢弃了一个简短的初始瞬态。将介于0和1之间的值放置在间距均匀的箱子中。将直方图归一化为频率分布，计算θ范围、伽马范围和更高范围（用于比较的非生理学）的平均频率（或频率）范围。以下模拟中使用的参数来自于将模型拟合到控制和毒蕈碱数据集（见表2).

3.1频率分布公共关系对照组和毒蕈碱病例

频率分布也有类似的演变公共关系随着在这两种情况下进入泊松尖峰序列的速率的增加。对于非常小的频率（几乎在0到1 Hz之间），分布在\（P_{\mathrm{max}}\）。峰值必然向左倾斜，因为它仅限于支架$[0,1]$ISI的指数分布总是贡献一些非常小的值，这些值产生的值较低公共关系值。对于非常大的速率（非物理的，200赫兹或更大），分布在0附近达到峰值，这反映了突触没有时间在峰值之间恢复。峰值再次倾斜，这次必然向右。在两个极端之间，分布必须在0和1之间展开，并且以一种非常特殊的方式展开。

随着频率从0.5 Hz增加到10 Hz，分布迅速扩展到整个间隔；参见图2这可能是意料之中的，因为指数分布中的频率范围将导致公共关系在这些较低的平均发射率值下的响应。首先，左侧的偏斜度变得更加明显，然后分布的左半部分增长以匹配右侧，在1.8 Hz左右变得非常平坦。然后它开始在右侧下降，在3赫兹左右几乎变成三角形。从那里开始，左侧的峰值变尖，同时保持肩部的最小值公共关系注意，这涵盖了通常被认为是θ频率的速率范围。在这里，突触可以说是最敏感的，并允许各种各样的反应。

图2

标准化突触后反应的频率分布公共关系在刺激下设置控制参数(A类) 0.5, (B类) 1.8, (C) 3, (天) 8, (E类)20，和(F类)100 Hz泊松尖峰序列。水平轴用于公共关系值，垂直轴表示公共关系值

对于大于10 Hz的频率，左侧的峰值随着频率的增加而锐化，但非常缓慢。山峰左侧的路肩保持不变。与θ范围相比，伽马范围具有近乎稳定的响应。在生理频率上有这两种不同的突触“调谐”是非常有趣的。对于更大的频率，左侧的肩部向上生长以满足峰值（数据未显示）。接近0.1的峰值持续存在，直到速率大于300 Hz，然后归入接近零的峰值。因此，突触动力学产生了一种小概率的反应，这种反应在广泛的频率范围内是稳定的。

如前所述，对于对照病例，钙的内流（Δ）被设置为一，因为钙图中的变量被这个量重新标度。为了拟合毒蕈碱数据，需要更小的值（Δ）（0.17）。这与毒蕈碱阻断钙离子流入突触前细胞的假说一致。这减小了响应的大小，但也表明，至少在伽马附近的中频下，它可以减少重复尖峰所看到的相对抑郁量。这可能对这些频率的神经调节效应有重要影响。这是如何体现在公共关系分配？在图中三显示了公共关系变化平均速率的频率分布。上的范围x个-轴设置为$[0,0.3]$因为\（P_{\mathrm{max}}=0.27\）。通过这种缩放，分布看起来很像控制案例中的分布：分布向左倾斜，附近有一个峰值\（P_{\mathrm{max}}\）对于低频，在展开时，在中频范围的中间有一个峰值。随着频率的进一步增加，范围中间的峰值逐渐向左移动。在控制病例中，低频下的峰值比毒蕈碱病例中的峰值向右倾斜更多的三角形，在伽马频率下，控制分布在左侧有一个肩部，而毒蕈碱的病例分布更对称。因此，毒蕈碱处理的突触将反应集中在一个小范围内公共关系除最低频率外的所有频率。在高频下，毒蕈碱分布的峰值没有对照分布的峰值快到零，这是一个有点非直观的结果，尽管我们必须指出，这种频率范围不是生理性的。

图3

标准化突触后反应的频率分布公共关系毒蕈碱参数设置在刺激条件下(A类) 0.5, (B类) 1.8, (C) 3, (天) 8, (E类)20，和(F类)100 Hz泊松尖峰序列。水平轴用于公共关系值，垂直轴表示公共关系值

在这两种情况下，地图的动态产生了低通滤波器，这是压抑突触的特征。中频峰值使其比线性低通滤波器更复杂，因为它具有每个频率的典型响应大小（峰值或平均值）。然而，它显示了一个有趣的一致性：峰值（或最可能的）响应对3-70 Hz生理范围内的频率变化相当不敏感。

然后，当输入频率变化时，我们可以比较分布的平均值和峰值。参见图4如预期，毒蕈碱分布的平均值和峰值远低于对照组，但峰值在θ范围内的情况除外。这可能意味着，即使在药物应用引起的抑郁状态下，突触反应也保持一致，这是一种对θ频率的内在稳定性。我们还注意到，毒蕈碱病例相对于突触初始反应的抑制量小于对照组：对照组的平均值在0.8以上至0.1至0.2之间，总体变化约为0.6-0.7，毒蕈素病例的平均值从0.3至0.1左右，变化约为0.2，要小得多。这证实了中的断言[1].

图4

(A类)平均值和(B类)平均频率为0.1至100 Hz的泊松峰序列刺激的对照和毒蕈碱参数集的标准化突触后反应值峰值

3.2的熵公共关系分布与平均速率

分布的熵是一种方便的标量度量，用于在参数变化时比较分布的整体结构。因此，我们计算了公共关系在控制和毒蕈碱情况下的平均速率变化的分布，并将其与分布本身进行比较。最后，我们得出一些生理学结论。

分布的熵，\（p（x）\）随机变量的，X（X），定义为

$$H（X）=-\sum_{X\in\mathcal{X}}{p（X=X）\log_{2} 第页（X=X）}$$

(1)

它测量变量可以假设的状态数，以及每个状态的概率。请注意，对于连续随机变量，它必然取决于将分布精确划分为可求和的值直方图。在下面的内容中，我们在不同的情况下保持这个分配常数，比较结果直方图的熵。在所有其他条件相同的情况下，具有更多“扩散”的分布的熵高于更关注单个值的分布。如果随机变量受到严格约束，其分布将具有较低的熵，即对于任何给定的样本，变量将处于何种状态更为确定。

在图中5我们将熵绘制为控制参数集和毒蕈碱参数集驱动指数分布平均速率的函数。图5（b） 显示了从接近零到1000 Hz的频率范围，以查看大频率的极限。图5（a） 显示了0到100 Hz之间的生理频率范围的放大。

图5

平均频率为(A类)0.1至100赫兹以及(B类)控制和毒蕈碱参数组为0.1至1000 Hz

研究0.1到100 Hz之间的熵与频率的关系，我们发现低频率值（约4 Hz）存在局部最大值。在这个频率范围内，分布在高峰值之间公共关系值降低到峰值公共关系值。在这些频率下，响应的大小会有很大的变化，这可能是通信信道中的一个有用特性。然而，如果标准是稳定的连接性水平，则需要更低的熵。对于较大的频率（非生理性），熵再次增加到260 Hz附近的局部最大值，之后随着分布变窄接近零而衰减公共关系值。对于毒蕈碱病例，第二个局部最大值不太明显，出现在388 Hz附近。这两种情况下的最大值都是分布从一个峰值附近偏移的结果\（\mathit{Pr}>0\）到了零点的一个峰值，向右倾斜。这是通过峰值的加宽而发生的，从而导致熵的增加。

请注意，响应的大小(公共关系)是对突触“池”所产生的突触连接的“强度”的测量。在一个频率范围内具有低熵峰值分布的优点是，即使出现泊松类型的随机信号，也可以创建稳定的连接。或者，当分布从高峰切换时公共关系值为低时，随着平均速率的增加，熵达到最大，耦合强度的范围更大。在这种情况下，连接强度的确切值将取决于过去的突触信号历史。

4钙和钙的随机递归关系公共关系

的地图C,P（P）和R（右）由泊松尖峰序列驱动的随机递推关系，噪声以指数形式增加。我们将说明，虽然不可能为完整映射创建闭合形式，但可以创建依赖于低输入速率确定性映射属性的近似。只有钙浓度图允许直接分析，但它涉及引入Δ的随机变量。为了完整起见，我们提供了创建此功能所需的工作大纲。

4.1钙浓度

假设钙的量独立地、均匀地增加\（增量{n}}{n\geq1}）有时发生\（{t{n}）我们希望根据这个假设，找出突触前终末钙累积浓度的分布。

浓度由以下公式给出的随机递归方程控制

$$C_{n}=A_{n} C类_{n-1}+\Delta_{n}，\quad n\geq1$$

(2)

哪里\（A{n}=e^{-T{n}/\tau_{mathrm{ca}}），以及等待时间\（T_{1}=T_{1}\）,\（T_{n}=T_{n} -吨_{n-1}\）,\（第2页），独立且同分布，身份证，使\（{T_{n}\}\）更新过程。此外，\（（A_{n}，\Delta_{n{）\）假设为初始条件下的i.i.d.向量\（C（0）=C_{0}\）.\（C_{0}\）是钙的基本浓度，在没有刺激的情况下被视为零。经过一些操作，可以表明钙的浓度遵循具有形状参数的伽马分布\（λ\tau_｛\mathrm｛ca｝｝+1\）和比例参数1。因此，

$$f_{C}（C）=\frac{1}{\varGamma（\lambda\tau_{\mathrm{ca}}+1）}C^{\lambda \tau_}\mathrm{ca}{e^{-C}，\quad\lambda\t au_{mathrm}}+1>0$$

哪里c（c）是随机变量的实现C.钙浓度分布C都很卑鄙\（\lambda\tau_{\mathrm{ca}}+1）.变化系数C是\（1/（\sqrt{\lambda\tau_{\mathrm{ca}}+1}）\）因此，分布的形状取决于\（\lambda\tau_{\mathrm{ca}}+1）有关推导的详细信息，请参见附录B类.

我们将此结果与通过数值模拟递推关系获得的分布进行了比较C通过创建分位数图。图6显示地图的分位数图，输入频率为0.1、6、7、25、50、100 Hz，理论分位数基于伽马分布。这种图形显示显示了模拟数据是否可以通过伽马分布进行合理描述。图中显示了观测分位数和理论分位数之间的线性关系，证实了我们的分析结果。

图6

γ分布数据的百分位数与物理模型中模拟钙浓度数据的拟合频率(A类) 0.1, (B类) 6, (C) 7, (天) 25, (E类) 50, (F类)100赫兹。还绘制了等高线。直线和分位数图的对齐表明钙浓度的伽马模型拟合的充分性

4.2的分布公共关系对于小型\（tau_{mathrm{ca}}\）和大型T型

我们从上一小节得出结论，描述钙浓度的随机变量确实具有参数分布。然而，变量并非如此R（右）由于地图的复杂性，所以一个封闭的分布形式\（\mathit{Pr}=P R）不可能。然而，我们可以通过考虑所涉及的机制来部分理解它。我们还可以使用确定性映射中的一些信息。地图有一个单一的吸引不动点，从生理初始条件到这个不动点的崩溃非常迅速[15]. 固定点的值取决于频率，通常频率越大，值越小。在图中7我们绘制了确定性映射与速率的不动点的表达式，以及分布的平均值公共关系用于不同频率。正如预期的那样，这些值随着频率的增加而减少，并且非常接近。

图7

与计算分布的标准化突触后反应值的平均值相比，平均频率为0.1至100 Hz的泊松尖峰序列刺激的确定性映射的固定点标准化突触后反应值

这激发了这样的想法：如果公共关系值直接由其前面的ISI值的定点值确定，我们可以将ISI的分布转换为公共关系通过使用随机变量分布的合成规则。我们在钙衰减时间(\（tau_{mathrm{ca}}\）)明显小于尖峰间期(T型). 用这个近似值C,P（P）在脉冲之间有时间衰减到另一个脉冲之前的稳态值。这意味着\（1/T\）哪里T型是前面的脉冲间隔更有可能给出实际值的良好估计值，还是\（\mathit{Pr}=P R）.

它显示在[15]在这种情况下\（\overline｛C｝\rightarrow｛\Delta｝\）作为T型增加，因此\（\overline{P}\rightarrow{P_{mathrm{max}}\）因此，不动点R̅就是那个时候

$$上划线{R}=\frac{1-e^{-k_{\mathrm{min}}T}}{1-（1-P_{\mathrm{max}}）e^{-k_{\ mathrm}min}T}}$$

由此我们可以计算R̅，给定变量的指数分布T型该计算的详细信息见附录C.为了便于记法，我们让\（X=\覆盖线｛R｝\）和\（Y=\上一行{PR}\）为随机变量，则存在X的概率密度函数（PDF）的解析表达式，并由下式给出

$$f（x|\lambda，a，k{\mathrm{min}}$$

(3)

哪里\（a=1-P_{\mathrm{max}}\）,\（\lambda>0）是平均泊松率\（k{\mathrm{min}}>0\）是基线恢复率。间隔支持分发$[0,1]$.

根据方程式(三)，随机变量的平均值或期望值\（X=\上一行{R}\）由提供

$$E（X）=（1-a）\lambda\biggl（\frac{1}{\lambda（1-a{_{2} F类_{1} （1，\frac{k{\mathrm{min}}+\lambda}{k{\ mathrm}min}}}；2+\frac}\lambda}{k}\mathrm{min}；a）}$$

(4)

哪里\({}_{2} F类_{1} （1，frac{k{mathrm{min}}+\lambda}{k{mathrm{min}}}；2+\frac{lambda{k{mathrm}}}}{；a）\）是超几何函数。

类似地，我们可以计算不动点的概率密度函数的解析表达式\（Y=\上一行{PR}\）。我们将在下文中将其称为随机不动点因此，随机不动点的概率密度函数为

$$f（y|\lambda，a，k_{\mathrm｛min｝｝）=\frac{\lambda P_{\mathrm｛max｝｝（1-a）}{k_{\mathrm｛min｝｝｝（P_{\mathrm｛max｝}-y）^｛-（1-\lambda/k_{\mathrm｛min｝）｝（P_{\mathrm｛max｝}-ay）^｛-（1+\lambda/k_{\mathrm｛min｝）｝$$

(5)

间隔支持此分发\（[0，P_{\mathrm{max}}]\）.图8显示了不同平均输入脉冲间隔的表达式，单位为毫秒。

图8

标准化突触后反应随机不动点的概率密度函数（或\（\overline{\mathit{Pr}}=\overline{Pr}\）)用于以毫秒为单位的可变输入ISI参数\（k{mathrm{min}}=0.0013）和\（p_{mathrm{max}}=0.85\），来自控制集

在图中9是的直方图公共关系从地图上获得的值非常小\（tau_{mathrm{ca}}\），以及来自控制集的其他参数，如图8二者之间的相似性显而易见。显然，这种近似不仅捕获了数值分布的平均值，还捕获了分布的形状以及它如何随着输入尖峰串速率的变化而变化。

图9

标准化突触后反应的频率分布公共关系用于可变输入ISI(A类) 10, (B类) 50, (C) 100, (天) 120, (E类)330，和(F类)2000毫秒

图10通过分位数-分位数图比较这两种分布，平均ISI为10、50、100、120、330和2000 ms。在每个QQ图中\（\overline{PR}\）根据所有分位数绘制公共关系值。如果两个不同数据集的值具有相同的分布，则图中的点应形成一条直线。从这些图中可以清楚地看出，当平均ISI显著大于钙衰减时间时，随机不动点的分布与公共关系然而，对于较小的平均值\（\mbox{ISI}<10\mbox{ms}\）近似变得不那么精确，这两个分布之间的相似性也变得不那么准确。

图10

分位数图比较模拟正常化突触后反应值的分布公共关系和定点突触后反应\（\overline{PR}\）用于可变输入ISI(A类) 10, (B类)50之间(C) 100, (天) 120, (E类)330，和(F类)2000单位ms。图中显示了两个数据集的观测分位数之间的线性关系

5突触后反应的随机模型

为了计算刺激和突触反应之间的相互信息，我们必须捕捉突触后反应的变化。给定随机过程的某些基本假设，一定的释放概率将产生具有分析描述的响应分布。我们在这里简要介绍一下这些。

5.1型号说明

噪声是信息传输的基本约束，这种可变性是神经系统中单个神经元固有的。为了解释相同刺激试验的可变性，我们使用了突触的随机模型。在这里，我们遵循神经递质释放的Katz模型；参见[31]和[9].

当突触前终末出现动作电位时，通过钙通道的钙内流会导致一些突触小泡在特殊的释放位点与终末布顿膜融合，神经递质在突触间隙扩散。每个位点可以释放一个或零个囊泡，我们假设有N个发布站点。每个发布事件都是独立的，我们假设K（K）囊泡来自N个发布站点遵循二项式双参数分布\（（N，\mathit{Pr}）\）并被写入

$$K\sim\mathcal{B}（N，\mathit{Pr}）$$

公共关系是每个释放点在从地图中获得动作电位后的释放概率。请注意，释放失败会导致突触后神经元的零振幅响应，因此不能提供信息。此外，由于突触后受体的固有随机性，不仅激活的位点数量和实际释放的小泡数量存在差异，而且对单个小泡的突触后反应也存在差异。因此，我们假设突触后反应的大小(\（\mathcal{宋体}_{\mathrm{resp}}\）)峰值时间不是一个常数，而是遵循一个正常的平均分布μ和方差\（\西格玛^{2}\），带有写入的双边截断

$$\马塔尔{宋体}_{\mathrm（马特姆）{响应}_{i} }\sim\mathcal{N}（\mu，\sigma）$$

因此，通过结合囊泡释放的二项式模型和单个反应的正常模型，可以获得每个动作电位之后的突触后反应幅度。每次释放所引发的反应的总和可以写下来

$$\mathcal{S}=\left\{textstyle\begin{array}{l@{quad}l}0&\text{if}K=0，\\sum_{i=1}^{K}{mathcal{宋体}_{\mathrm（马特姆）｛呼吸｝_{i} ｛｝&&\text｛if｝K＞0。\结束{array}\displaystyle\right$$

注意，对于\（K>0）,\（\mathcal{S}\sim N（k\mu，\sqrt{k}\sigma）\）因此，单个囊泡释放的突触后反应的概率密度为

$$f\bigl（\mathcal{S}=S|\mu，\sigma^{2}\bigr）=\left\{textstyle\begin{array}{l@{quad}l}\frac{1}{\sqrt{2\pi\sigma^{2{}}\mathcal{无}_{cts}}e^{-\frac{（s-\mu）^{2}}{2\sigma^{2{}}&\text{if}0<s<2\mu，\\0&\text}ifOW}，\end{array}\displaystyle\right$$

哪里

$$\马塔尔{无}_{cts}=\int_{0}^{2\mu}\frac{1}{\sqrt{2\pi\sigma^{2}}}e^{-\frac}（s-\mu）^{2{}{2\sigma^}}，ds$$

我们将在以下内容中使用此公式。

5.2相互信息计算

在本节中，我们应用香农介绍的信息理论措施[32]量化突触传递信息的能力。信息理论中的一个重要概念是相互信息。它衡量了以下方面不确定性的预期减少x个这是学习的结果年反之亦然。这个数量可以用公式表示

$$I（X；Y）=H（X）+H（Y）-H（X，Y）$$

其中熵是较早定义的，并且

$$H（X，Y）=-\sum_{Y\in\mathcal{Y}}\sum_{X\in\mathcal{X}}p（X=X，Y=Y）\log_{2} 对（X=X，Y=Y）$$

(6)

是联合熵两个随机变量X（X）和Y（Y）量化其联合分布的不确定性。使用公式(1)和(6)，相互信息可以重写

$$I（X；Y）=\sum_{X\in\mathcal{X}}\sum_{Y\in\mathcal{Y}}p（X，Y）\log_{2}\frac{p（X|Y）}{p（X）}$$

(7)

变量中的相互信息是对称的X（X）和Y（Y）,\（I（X；Y）=I（Y；X）\），如果随机变量是独立的，则为零。注意，如果它们之间的关系是确定的，那么它等于任一变量的熵。为了从数据中计算这一点，人们面临着估算熵的基本统计问题：在随机变量的直方图中选择正确的面元宽度。在这里，我们使用Freedman-Diaconis公司规则[33]找到最佳箱数。根据这个规则，可以根据四分位范围计算出最佳箱数(\（\mathit{Iqr}=Q_{3} -问_{1}\))以及数据点的数量n个。定义为

$$\mathit{nbins}=\frac{\max（x）-\min（x）}{2*\mathit{Iqr}*n^{-1/3}}$$

它的优点之一是弗里德曼-迪亚科尼斯规则是指使用Iqr公司，能够抵抗数据中的异常值。

我们用不同平均频率的输入泊松棘波序列刺激突触，计算突触后反应与之前的棘波间期之间的相互信息。然后通过以下方式获得相互信息

$$I（\mathcal{S}；T）=H$$

图11显示了对照组和毒蕈碱病例的计算结果。在这两种情况下，我们都观察到在7赫兹以上的频率下，相互信息迅速下降。峰值互信息出现在0.1到2 Hz之间，所有这些都表明了时间信息编码的频率依赖性。较大的脉冲间隔（低频）允许有足够的时间恢复所有释放位置，导致大约\（\mathit{Pr}=P_{\mathrm{max}}\）以及极少的信息交流。很短的尖峰间隔没有恢复的时间公共关系局限于0附近的一个小区域，也导致信息传输低。在这些极值之间，可变的脉冲间隔对公共关系毒蕈碱与对照组的主要差异是相互信息的绝对值，毒蕈碱组的绝对值显著低于对照组。这可以通过考虑公共关系毒蕈碱的数值要小得多，因此公共关系不太容易区分，对相互信息的贡献也较小。

图11

平均频率为0.1至100 Hz的泊松峰序列刺激的对照和毒蕈碱参数集的标准化突触后反应与之前ISI之间的相互信息

这与[9]，发现抑制性突触在非常低的频率下具有峰值相互信息。然而，在这里，我们也可以在分布本身中看到这一点，其中可变性的大小由分布的总宽度或熵表示。互信息会反映这一点并不奇怪，特别是考虑到这些熵是计算的基础。

6突触后反应中“存储”的信息

我们发现，突触后反应（PSR）的分布携带了有关ISI（峰间间期）分布的信息。然而，ISI的确切序列决定了特定的突触后反应。影响反应的序列长度取决于模型的参数，因为钙在某些情况下会积累。我们称之为ISI确切序列的“记忆”。我们通过计算先验序列和PSR之间的互信息来衡量这一点。这可以通过粗粒度方式完成，方法是将N个之前的ISI并将其用作随机变量，这是我们首先考虑的。然而，这忽略了精确序列的微妙之处；例如，一个长的ISI加上一个短的ISI会得到一个小于相反值的PSR，因为两者的总和是相同的。一种更完整的方法是计算PSR和N个-前一个峰值的元组，按顺序。前一种方法已经在以前的工作中使用过，所以我们从这种方法开始，来演示上述一些微妙之处。

6.1PSR和先前ISI之和之间的MI

在[9]计算突触后反应之间的相互信息是之前ISI的总和，增加总和中的数字可以追溯到更远的时间。假设第一次峰值发生在\（t_{0}=0\）ms，这可以公式化如下。让\（t_{1}=t_{1}\）,\（t_{2}=t_{1}+t_{2}\）… ,\（t_{k}=t_{1}+\cdots+t_{k}\）是前面的ISI总和的向量。它可以简化为

$$t_{k}=\sum_{i=1}^{k} T型_{i} \quad\text{表示}k=1，\ldot，M$$

哪里\（M>0）是一个自然数。然后，突触后反应与前一个峰ISI之和之间的相互信息是

$$I（\mathcal{S}；t_{k}）=H（\mathcal{S{）-H（\matchcal{S}|t_{k{）\quad\text{for}k=1，\ldots，M$$

数字12和13说明了对照组和毒蕈碱组的结果，分别为5和50 Hz。与对照病例相比，毒蕈碱总量中包含的信息明显较低，鉴于上一节的结果，这并不奇怪。对于5和50 Hz这两种发射速率，在控制情况下，MI随着更多的ISI添加到总和中而降低。总和越早，总和中直接参与确定PSR的ISI就越少。MI曲线在50 Hz之前的五个ISI之后几乎变平，表明只能在那么远的时候才能测量到这种影响。在控制5 Hz的情况下，衰减在\（N=5）同样，但持续下降\（N>5\）这显示了从机械上讲有意义的测量的频率依赖性。毒蕈碱MI对峰值累积历史的依赖性小得多，随着N的增加几乎没有变化。这在机械上也是有道理的，因为在毒蕈碱的情况下，响应范围非常窄，无法从之前的一个ISI中传递很多信息，更不用说之前的任何ISI了。

图12

5Hz泊松刺激下对照组和毒蕈碱组突触后反应与前峰间期总和的互信息

图13

50 Hz泊松刺激下对照组和毒蕈碱组突触后反应与之前的峰间间期总和之间的信息

6.2突触后反应之间的相互信息（MI）\（\mathcal{S}\）和n个-叠层尖峰间隔\（T_{1}，T_{2}，\ldots，T_{n}）

我们的第二种方法计算量大得多，但保留了之前ISI序列的精确结构。

考虑具有脉冲间输入的单输入和单输出信道T型和突触后反应输出\（\mathcal{S}\）.双方的相互信息T型和\（\mathcal{S}\）在这个符号中定义了

$$I（T；\mathcal{S}）=H（T）+H$$

现在考虑一个具有两个脉冲间隔输入的信道\（T_{1}\）和\（T_｛2｝\）和单个输出\（\mathcal{S}\）双向信道输入和输出之间的互信息通常称为二元组信息，可以定义为\（\mathcal{S}\）知道\（（T_{1}，T_{2}）\）.写入2元组互信息

$$I\bigl（\langle T_{1}，T_{2}\rangle；\mathcal{S}\bigr）=H（T_{1{，T_}）+H（\mathcal{S}）-H$$

跟随麦吉尔[34]我们可以将相互信息的定义扩展到包括两个以上的来源\（T_{1}，T_{2}，\ldots，T_{n}）发送到\（\mathcal{S}\），到达

$$I\bigl（\langle T_{1}，T_{2}，\ldots，T_{n}范围；\mathcal{S}\biger）=H（\mathcal{S}）+H（T_{1{，T_}，\ ldots、T_{n{）-H$$

(8)

高维概率密度函数的直方图构造受到“维数诅咒”的影响[35]. 科扎琴科和列昂尼科[36]相反，提出了一种改进的非参数熵估计：基于k-最近邻距离。在[37]，Kraskov等人报告了一种改进的KL估计器，该估计器可以计算互信息，在高维空间中具有更好的性能和适用性（结果称为KSG算法）。与多元数据集的其他方法相比，KSG算法获得的估计量在应用于有限大小的数据集时偏差最小，这在实际问题中很常见。

KL估计表明，计算信息论泛函不需要估计概率密度函数。相反，该估计器基于关节空间和边缘空间中最近邻球的度量属性。差分熵的KL估计器的一般形式写为

$$\hat{H}（X）=\psi（N）-\psi（k）+\log c_{d}+\frac{d}{N}\sum_{i=1}^{N}\log\epsilon（i）$$

哪里\（\psi:\mathbb{N}\rightarrow\mathbb{R}\）表示digamma函数，\（ε（i））是距点距离的两倍\（x{i}\）至其k第个邻居，d日是的尺寸x个和\（c{d}\）是的音量d日-尺寸单位球。类似地，联合熵的KL估计量写为

$$\hat{H}（X，Y）=-\psi（k）+\psi（N）+\log c_{d_{X}}c_{d_{Y}}+\frac{d_}X}+d_{Y}{N}\sum_{i=1}^{N}\log epsilon（i）$$

(9)

因此，对于任何固定的k，可以通过从中减去联合熵估计来计算互信息\（H（X）\）和\（H（Y）\）然而，由于不同维度的不同距离尺度，这会带来偏差。KSG算法通过随机选择最近邻参数来纠正这一问题k。有关更详细的推导，请参见[37].

我们现在用它来估计释放概率之间的相互信息(公共关系)作为单一输出和之前的ISI作为多元输入。注意，我们可以使用确定性公共关系这些计算中的分布是因为公共关系不直接依赖于n个-前面ISI的元组。

图14显示了公共关系和一个n个-元组ISI，随着增加n个绘制了对照组和毒蕈碱病例的伽马和θ范围内的平均速率，分别为5和50 Hz。在控制情况下，在5 Hz时，互信息从ISI之前的1增加到2，然后减少，趋于某个极限值。因为之前三个ISI的MI仍然大于一个ISI，所以我们可以说这个突触“记住”最多三个之前的ISI。对于毒蕈碱情况，增加发生在前四个ISI之上，这意味着通过增加前四个的ISI来减少不确定性，并且在这个参数范围内，突触“记忆”在ISI序列中比在控制情况下更早一些。在50 Hz的频率下，超过4个ISI的毒蕈碱的相互信息甚至比对照组的信息更大。从我们在本文中提出的其他结果来看，这一点并不明显，如果没有这些关于伊斯兰国序列的统计数据，就无法发现这一点。在50 Hz时，毒蕈碱MI总是小于对照MI，但我们看到每个突触的历史依赖性几乎相同，与频率无关。

图14

N个-ISI与正常化突触后反应之间的元组信息公共关系对照组和毒蕈碱病例(A类)5和(B类)50 Hz泊松刺激

7讨论和结论

当以泊松尖峰序列输入呈现时，我们的抑制突触模型充当尖峰间隔指数分布的非线性滤波器。对于高输入频率和低输入频率，结果与预期一致，即输出公共关系分布在接近零的值处达到峰值\（P_{\mathrm{max}}\），具有非常小的方差（见图2). 在两者之间，对于θ附近的频率，分布分布在零和\（P_{\mathrm{max}}\）这在该值附近的分布熵中创建了一个峰值，这表明突触的响应具有很宽的动态范围（图5). 对照组的范围必然大于毒蕈碱，因为\（P_{\mathrm{max}}\）更大。

在伽马频率范围内，我们可以看到分布的峰值和平均值或多或少保持不变，这表明当呈现泊松尖峰序列时，响应大小稳定。这将创建一个稳定的连接，并且是具有低熵峰值分布的优势。毒蕈碱的加入降低了这种连接的强度。

这些是对突触特性进行数值研究的结果。无法为这些分布创建闭合形式的表达式，映射太复杂。然而，钙浓度的随机递推关系非常简单，可以进行分析，我们发现它遵循带形状参数的伽马分布\（\lambda\tau_{\mathrm{ca}}+1）。对于公共关系我们不得不依赖于由数值结果驱动的近似值。我们发现分布的平均值遵循频率，这与地图的不动点相同。崩溃到不动点的速度非常快，最多只能重复一到两次，这证明了我们的假设公共关系这些值由与与前面的脉冲间隔相关联的瞬时速率相关联的定点值确定，例如。\（λ=T）然后，可以使用不动点作为频率函数的公式来生成分布，使用T型s.结果证实了这种近似的有效性，即使在达到闭合形式所需的其他近似范围之外。最重要的是，零和\（P_{\mathrm{max}}\）随着频率在生理范围内降低，这种形式被捕获。

对于给定的一列短道间隔列车\（\mathit{Pr}=P R）是完全确定的，它捕获了响应行为的平均值。因此公共关系分布和ISI分布应该等于公共关系为了将随机性引入到反应中，我们将神经递质小泡释放中的噪声建模为二项式过程，并将对小泡的噪声突触后反应建模为截短正态分布。利用产生的PSR值的分布，我们计算了相互信息。毒蕈碱和对照组的互信息作为放电率的函数都有一个峰值，约为3 Hz，尽管毒蕈碱的总体互信息要低得多，部分原因是毒蕈碱熵较低公共关系这种情况下的分布（图11). 控制案例中的互信息峰值是大射速基线值的6倍。对于毒蕈碱病例，它仅是1.25倍大。因此，添加毒蕈碱作为神经调节剂的突触对整体频率的变化不太敏感。这对于响应的稳定性来说是一件好事，但与控制案例相比，它创建的动态过滤器要少得多。

为了进行比较，我们注意到[38]他们确定，在较高的放电频率下，突触后电导噪声抵消了突触前短期可塑性的反应幅度变化。有趣的是，在低利率下，短期可塑性的影响更为明显。对于我们的实验拟合突触模型，最大熵和最大互信息发生在非常低的频率，约为3-5赫兹。这意味着这些效应不会被突触后侧膜电导的波动所抵消。此外，Rotman等人[39]在一项速率编码型研究中，我们得出结论，海马体中抑制性中间神经元突触在较低频率（实际上是单棘波）下具有最佳的信息传递特征。最后，它被发现于[40]包括突触前抑制和囊泡释放随机变化的模型在低频下的信息传递特性低于高频，而没有随机性的模型则没有这种频率依赖性。显然，需要非常仔细地比较这些不同研究中短期可塑性对信息传递的影响，以得出明确的结论。

然后，我们将这些计算向前推进了一步，试图确定突触在一个棘波序列中“记忆”的时间，因为之前ISI的信息被推进到了特定的测量值中公共关系s.这是一个非平凡的问题，计算中存在技术挑战。我们用之前的ISI的总和进行了互信息计算，并不断增加次数。这个总和将序列中的大部分信息折叠起来，只测量与其他样本相比，整体上是长时间还是短时间。然而，有些结果是可以获得的，我们看到，随着更多的ISI被添加到总和中，至少在对照组中，相互信息总体上有所下降（图12和13). 在毒蕈碱案中，相互信息似乎对增加更多的ISI不敏感，相对平淡。在这两种情况下，50 Hz的互信息绝对值远小于5 Hz。同样公共关系5Hz的分布产生了更大的相互信息的潜力。我们确实看到，对于对照组，MI在5 Hz时的稳定速度也比50 Hz慢，这表明在5 Hz下的“内存”比在50 Hz下的更长。

为了将所有结构保持在之前的脉冲间隔序列中，我们使用了多变量版本的互信息计算。由于数据的高维性，这更具挑战性。A类k-在这种情况下，最近邻法估计熵是合适的，我们使用KSG算法进行计算。随着ISI序列中数量的增加，这将测量响应与ISI序列之间的相互信息。如果它随着序列中ISI的增加而增加，我们可以假设，考虑到更长的历史，不确定性的减少会更大。随着记忆效应的消失，它最初会增加，然后随着历史长度的增加而减少（图14). 毒蕈碱病例在较长的病史中比对照组有所增加，虽然总体MI再次较小。将多达4个ISI添加到序列中可以提高对公共关系与控制中的两到三个ISI相比。这个结果在伽马和θ频率下或多或少是相同的。正如预期的那样，在相互信息计算中使用ISI的总和掩盖了毒蕈碱情况下的这种依赖性。

通过此分析，我们深入了解了PV BC的信息处理特性。在生理环境中，PV-BC接收来自内在和外在来源的突触输入，有效地调节它们以θ频率发射[41]. 分析表明，以θ频率激发PV-BC可以优化PV-BC向锥体细胞突触传递的信息含量。此外，体内PV-BC通常每θ周期爆发一次以上的峰值[41]. 体内多个动作电位的短暂“爆发”有助于进一步优化信息内容，提供更强的PV-BC活动“记忆”。

PV-BCs的胆碱能神经调节发生在突触前和突触后([1,42])与人群水平伽玛节律的产生有关。通过减少公共关系并且保护突触免受囊泡耗竭，我们现在表明突触前神经调节降低了熵和相互信息。虽然这种效应可能会减少突触的信息含量，但它将促进突触反应的稳定性和规律性，这可能有利于产生群体水平的伽玛节律。因此，我们假设PV-BC突触有两种模式。在没有胆碱能神经调节的情况下，PV-BC被优化以θ频率传递信息，这可能有利于编码显著刺激的开始[43]. 存在胆碱能神经调节时，PV-BC可能去极化[42]而且更有可能在伽马频率下发射，信息处理能力降低，获得突触稳定性，这将促进种群级网络同步。未来使用“体内”棘波序列的研究可能会证实这些假设。

我们正在继续探索用比互信息更新颖的技术量化突触的信息处理特性。计算力学([44,45])为我们将过程中的时间序列理解为具有多个状态的隐马尔可夫模型提供了理论和基础。随着输入频率的变化或神经调节的应用，模型是如何变化的，这将使我们对突触过程有更好的分类。此外，这些测量可以单独应用于输出过程，而不需要输入刺激的任何信息，从而可以对体内或体外突触测量的信号进行更可靠的分类。

了解突触动力学与海马体中电压振荡的相互作用是连接突触可塑性及其对学习和记忆机制影响之间的点的下一步。我们在一个简单的确定性模型中得到了初步结果，并将其扩展到微电路节律的随机模型。我们相信，模型和行为的仔细拼凑将比大规模数值方法更能指导我们的直觉，而且它将更容易与海马体中实际神经元的电生理实验相结合。

附录

附录A

让\（\teta｛1｝，\teta｛2｝，\ldots\）身份证号码。\（\mathbb{R}^{2}\）-有价值的(\（第1页）)具有通用副本的随机变量θ并且独立于\（X_{0}\）。假设\（X{n}=\varPsi（X{n-1}，theta{n}）为所有人\（第1页）和一个连续函数\（\varPsi:\mathbb{R}^{d+1}\rightarrow\mathbb{R}\）.如果\（X_{n}\）在分布上收敛到\（X_{\infty}\），然后

$$\varPsi（X_{n-1}，\theta_{n}）\stackrel{d}{rightarrow}\varPsi（X__{infty}，\t heta）\quad\text{和}\quad X_{inffy}\stackrol{d}}{=}\varP si（X_{infty}，\theta）$$

附录B

假设钙的量独立地、均匀地增加\（增量{n}}{n\geq1}）有时发生\（{t{n}）我们对钙累积量的分布很感兴趣。在一维中，钙浓度的随机递推方程如下所示

$$C_{n}=A_{n} C类_{n-1}+\Delta_{n}，\quad n\geq1$$

(10)

哪里\（A_｛n｝=e^｛-T_｛n｝/\tau_｛\mathrm｛ca｝｝｝），以及等待时间\（T_｛1｝=T_｛1｝\）,\（T_{n}=T_{n} -吨_{n-1}\）,\（第2页），是身份证，使\（{T_{n}\}\）更新过程。此外，\（（A_{n}，\Delta_{n{）\）假设为i.i.d.矢量。\（C_{0}\）是假设为零的基础钙浓度。

正在迭代(10)导致

$$\开始{aligned}C_{n}&=A_{n} C类_{n-1}+\Delta_{n}\\&=A_{n} A类_{n-1}C_{n-2}+A{n}\增量{n-1}+\增量{n}\\&=A_{n} A类_{n-1}甲_{n-2}碳_{n-3}+A_{n} A类_{n-1}\增量{n-2}+A{n}\增量_{n} A类_{n-1}\cdot\ldots\cdot A_{1} C类_{0}+\sum_{k=1}^{n} A类_{n} \cdot\ldots\cdot A_{k+1}\Delta_{k}\end{aligned}$$

对于每个\（第1页）使用独立性假设并替换\（（（A_{k}，Delta_{k{）_{1\leqk\leqn}）连同副本\（（A_{n+1-k}，Delta_{n+1-k}）_{1\leqk\leqn}）我们观察到

$$C_｛n｝\stackrel｛d｝｛=｝A_{n} A类_｛n-1｝\cdot\ldots\cdot A_{1} C类_{0}+\sum_{k=1}^{n} A类_{1} A类_{2} \cdot\ldots\cdot A_{k-1}\Delta_{k}$$

哪里\（\stackrel{d}{=}\）表示分配平等。

基本理论结果如所示[46]断言如果

$$E\bigl（\ln\vert A\vert\bigr）<0\quad\text{和}\quad E\bigr（\lin\vert\Delta\vert\vigr）<\infty$$

然后是系列

$$C=\sum_{k=1}^{\infty}A_{1} A类_{2} \cdot\ldots\cdot A_{k-1}\Delta_{k}$$

将收敛w.p.1和\（C_{n}\）收敛到C，独立于\（C_{0}\）此外，通过连续映射定理（参见附录A类)，我们从中推断(10)如果\（C_{n}\stackrel{d}{\rightarrow}C\），然后C满足分配身份

$$C\stackrel{d}{=}AC+\Delta，\quad C\text{和}（A，\Delta）\text{independent}$$

以下[47]出租\（X：=交流），其中A类,C和X（X）都是独立的。然后我们可以写

$$X\stackrel{d}{=}A（X+\Delta）$$

(11)

因此

$$C\stackrel｛d｝｛＝｝X+\Delta$$

迭代(11)中的个结果

$$X\stackrel{d}{=}\sum_{n=1}^{\infty}A_{1} A类_{2} \ cdot\ldots\cdot A_{n}\增量{n}$$

哪里\（A{n}=e^{-T{n}/\tau_{mathrm{ca}}）.

注意，如果\（T_{n}\）与速率参数呈指数分布λ，然后是随机变量\（A_{n}\）具有带形状参数的贝塔分布\（（λ\tau｛\mathrm｛ca｝｝｝，1）\）并表示为\（A_{n}\sim\textit{Beta}（\lambda\tau_{mathrm{ca}}，1））然后我们应用β-γ代数恒等式([48])哪种说法

$$\mathit{Beta}（a，b）\odot\mathit{Gamma}（a+b，1）=\mathit1{Gammaneneneep（a，1）$$

或者，

$$\mathit{Beta}（a，b）\odot\bigl（\mathit{Gamma}（a，1）+\mathit-{Gamma}（b，1）\bigr）\stackrel{d}{=}\mathit\Gamma}（a，1）$$

(12)

正在应用(12)英寸(11)，考虑到这一点\（A_{n}\sim\textit{Beta}（\lambda\tau_{mathrm{ca}}，1）），然后

$$\begin{aligned}X&\sim\mathit{Gamma}（\lambda\tau_{mathrm{ca}}，1），\\Delta&\sim\mathit{Gamma}（1,1）。\结束{对齐}$$

请注意\（C\stackrel{d}{=}X+\Delta\）暗示

$$C\stackrel{d}{=}\mathit{Gamma}（\lambda\tau_{mathrm{ca}}，1）+\mathit{Gamma}（1,1）$$

最后，

$$C\sim\mathit{Gamma}（\lambda\tau_{\mathrm{ca}}+1,1）$$

注意，随机变量X（X）这是伽马分布的形状α和规模θ参数表示为\（\mathit{Gamma}（\alpha，\theta）\）相应的概率密度函数为

$$f（x；\alpha，\theta）=\frac{1}{\varGamma（\alpha）\theta^{\alpha}}x^{\alpha-1}e^{-\frac}x}{\theta}}\quad\text{表示}x>0\text{和}\alpha，\theta>0$$

另外，一个随机变量X（X）是β分布的，带有形状参数α和β表示为\（\mathit{Beta}（\alpha，\Beta）\）β分布的概率密度函数为

$$f（x；\alpha，\beta）=\frac{1}{B（\alpha's，\be塔）}x^{\alpha-1}（1-x）^{\beta-1}\quad\text{表示}0<x<1\text{and}\alpha'，\beta>0$$

哪里\（B（\alpha，\beta）=\frac{\varGamma.

附录C

我们将计算公共关系为了便于记法，让\（X=\上一行{R}\）是一个随机变量，定义如下：

$$X=\frac{1-e^{-k_{\mathrm{min}}T}}{1-（1-P_{\mathrm{max}}）e^{k_{mathrm}min}}$$

让随机变量T型具有概率密度函数的指数分布

$$f_{T}（T）=\lambda e^｛-\lambda T｝，\quad T>0$$

我们可以计算不动点的概率密度函数（PDF）的解析表达式R̅使用分布T型.

转变\（X=g（T）=\frac{1-e^{-k_{\mathrm{min}}T}}{1-（1-P_{\mathrm{max}}）e^{-k_{\ mathrm}min}}T}}\）是从1到1的转换\（\mathcal{T}=\{T|T>0\}\）到\（\mathcal{X}=\{X|0<X<1\}\）带反转\（T=g^{-1}（X）=\压裂{1}{k_{\mathrm{min}}}\log（压裂{1-ax}{1-X}）\）和雅可比

$$\压裂{dT}{dX}=\压裂{1-a}{k_{\mathrm{min}}（1-x）（1-ax）}$$

哪里\（a=1-P_{\mathrm{max}}\）.根据随机变量函数的规则X（X）是

$$开始{对齐}f_{X}（X）&=f_{T}\bigl（g^{-1}（X）\bigr hrm{min}}）}。\结束{对齐}$$