SLE-复杂自身免疫性疾病中的复杂细胞因子效应：系统性红斑狼疮中的肿瘤坏死因子

摘要

肿瘤坏死因子（TNF）是一种促炎细胞因子和B细胞生长因子。它对T淋巴细胞和树突状细胞有许多可能的影响，并影响细胞凋亡。这些差异效应可能在一定程度上解释了为什么接受TNF阻滞剂治疗的患者会产生针对核抗原的自身抗体，并可能为低TNF导致某些小鼠株的自身免疫性疾病的发现提供一些线索。相反，系统性红斑狼疮患者的血液和炎症肾脏中的TNF增加。对除新西兰黑小鼠与新西兰白小鼠杂交的F1代以外的狼疮易感小鼠进行的几项研究表明，TNF在传出肢体具有高度促炎性，对狼疮器官疾病具有潜在危害。因此，TNF阻断可能是一种有效的治疗选择。

介绍

人类系统性红斑狼疮（SLE）患者血清肿瘤坏死因子（TNF）水平升高[1–4]. 尽管可溶性TNF受体（TNF-R1和TNF-R2）同样增加，但增加的TNF具有生物活性[5]. 虽然这些发现可能为TNF阻断治疗打开了大门，但TNF发挥了几种不同的作用，而TNF阻断可能会产生多种后果。

对SLE患者使用TNF阻断疗法的担忧主要有两个原因。首先，类风湿关节炎或克罗恩病患者在TNF阻断治疗过程中有时会产生抗核抗体和双链DNA的IgM抗体[6–8]. 然而，这些患者很少出现狼疮样综合征，当这些患者停止抗肿瘤坏死因子治疗后，临床症状和自身抗体都会消失[6，7]. 然而，诱发核抗原致病性抗体的倾向可能会构成SLE的严重问题。

第二个令人担忧的原因是，新西兰黑小鼠和新西兰白小鼠（NZB/W）的F1代不仅会产生自身抗体和狼疮样疾病，而且TNF的生成明显减少[9]. 与这一观察结果一致，患有轻度狼疮的新西兰黑鼠在TNF缺乏时也会发展成严重疾病[10]. 此外，TNF在NZB/W小鼠中的治疗应用显示出显著的益处：早期给予高剂量TNF可延缓自身抗体和狼疮性肾炎的发展[9，11]. 因此，TNF的缺乏明显促进了这些小鼠的自身免疫和疾病，但尚不清楚这与人类疾病的关系[12]以及其他TNF生成量较高的SLE小鼠模型。

TNF在自身免疫中的众多可能作用，不仅由于TNF的多重生物效应，而且由于不同模型和不同环境下的不同效应，因此有些难以定义。然而，尽管无可争议的是，这种细胞因子在自身免疫中起重要作用，但TNF确实可能发挥不止一种作用[13–17]. 事实上，TNF的许多功能都有明确的定义，我们将尝试讨论TNF在SLE发病机制中可能产生的不同影响。

淋巴器官发生

膜结合TNF和分泌TNF在淋巴结、脾脏和派尔氏结等次级淋巴器官结构的发育中都很重要。TNF缺乏导致缺乏生发中心和滤泡树突状细胞。特别是，TNF在次级淋巴组织发育中与淋巴毒素协同作用，并且还介导初级B细胞卵泡生成的信号[18–20]. 虽然膜结合的TNF赋予次级淋巴器官的主要结构，但可溶性TNF似乎参与了原代B细胞卵泡的产生[21]. 因此，低水平的TNF可能与异常的B细胞反应有关[22].

此外，TNF影响T细胞受体信号传导，TNF缺乏也可能在发育早期和/或疾病诱导过程中通过这一额外途径导致异常免疫反应[23]. 因此，TNF在其膜相关形式和可溶性形式中的表达水平对T细胞、B细胞和树突状细胞（见下文）的发育以及这些细胞之间的相互作用都有重要贡献，它可能构成免疫反应类型和水平的一个重要决定因素。

免疫调节

TNF对先天性和适应性免疫系统的多种细胞发挥着广泛的相关免疫调节功能。TNF是B淋巴细胞的生长因子，B淋巴细胞能够在自分泌循环中产生大量TNF[24–26]. 有趣的是，这种自分泌TNF的产生是通过结扎CD40诱导的，CD40是SLE的一个可能治疗靶点[27–29]并被另一种治疗SLE的药物环孢素A阻止[30]. 此外，膜结合的TNF通过其TNF-R2刺激小鼠狼疮（MRL/lpr）B细胞提供了一种信号，克服了CD40配体（CD154）的缺乏，而这种缺乏是产生（自身）抗体所必需的[31]. TNF也可能通过其诱导IL-6的能力对B细胞产生显著影响[32]. IL-6对B细胞发育和活化的多个方面以及对SLE的影响已经得到了很好的证实[33]. IL-6也可能通过辅助T细胞1型和辅助T细胞2型影响B细胞，IL-6也可以影响B细胞的分化[34].

TNF修饰T细胞受体信号的潜力已经被简要提及。有趣的是，用TNF短期刺激活化的T淋巴细胞会导致进一步的活化和增殖[35–37]. 此外，TNF刺激导致IFN-γ的产生增加[35]是一种在SLE中具有明确病理作用的细胞因子[38–40].

此外，长期接触TNF会导致表面T细胞受体复合体的可逆性丢失，从而导致T细胞低反应性[41，42]，但仍允许IL-2介导的增殖。由于类风湿性关节炎患者的类似效果很容易被抗肿瘤坏死因子治疗逆转[42]TNF阻断剂治疗的患者T细胞低反应性的正常化也可能影响自身抗体的诱导。

TNF还构成树突状细胞的激活细胞因子和成熟因子，在免疫调节中至关重要[43]也与自身免疫有关，特别是SLE[44，45]. SLE患者外周血中髓样和浆细胞样树突状细胞的数量均减少[46，47]. 这些树突状细胞计数（或数量）与患者可溶性TNF-R2水平呈负相关[46]而这又与TNF水平相关[2].

这些发现共同表明，树突状细胞已由TNF成熟，因此在淋巴器官中而不是外周血中发现。相反，淋巴树突状细胞产生的干扰素-α是树突细胞的另一个重要成熟因子，被认为与SLE发病有关[48]. 然而，TNF能够抑制IFN-α的产生[49].

有趣的是，年老的NZB/W小鼠表现不同，因为它们的循环树突状细胞数量增加，可以通过TNF成熟[50]. 这可能是由于NZB/W小鼠全身TNF生成减少所致[9].

细胞凋亡

肿瘤坏死因子（TNF）与细胞死亡的联系已经由其名称表明。事实上，细胞因子的促凋亡特性（主要通过TNF-R1介导，也可能通过TNF-R2介导）已经得到了很好的证实[51–54]. 然而，由于TNF还能够激活抗凋亡途径，特别是NF-κB，因此，TNF还可以通过诱导多种抗凋亡分子来抑制凋亡，如凋亡抑制剂、TNF受体相关因子和FLICE样抑制蛋白[52–57]. 类风湿关节炎滑膜细胞只是TNF利用这些途径阻止Fas介导的程序性细胞死亡的一个例子[58，59]. 与这些发现一致，应激反应的诱导主要通过与TNF相同的信号转导分子发挥作用，抑制细胞凋亡[60].

因此，当SLE患者的淋巴细胞受到高浓度TNF刺激时死亡在体外血清TNF明显与在体外典型SLE患者淋巴细胞凋亡率[5]，的体内TNF在这方面的作用尚不明确。事实上，观察到添加自体血浆后细胞凋亡率下降[5]相反，这表明细胞凋亡的倾向在体外可能是由于细胞因子撤退引起的体内活化细胞[61].

理论上，治疗性TNF阻断诱导的生物活性TNF突然下降可能导致Fas介导的细胞凋亡增加。随后免疫系统暴露于更多凋亡物质可能参与在TNF阻断治疗期间诱导上述核抗原抗体的发生[6，7].

然而，TNF可以对抗Fas的概念在另一方面也很重要。鉴于Fas在几个小鼠菌株中的突变(液化石油气)或FasL(全球导航系统)通过阻止FasL诱导的细胞凋亡导致严重的狼疮样疾病[62，63]TNF对Fas诱导的细胞凋亡的保护可能促进自身免疫。按照这些思路，TNF确实是维持全球导航系统表型[64].

炎症

到目前为止，我们主要关注免疫反应传入肢体中TNF的各个方面（图。1，上部），这表明TNF可能促进免疫调节紊乱，并可能是导致自身抗体诱导的一个因素。然而，TNF是最重要的促炎细胞因子，是组织破坏的前兆。事实上，与肿瘤坏死因子在细胞凋亡和免疫调节中的复杂作用相反，其强大的促炎作用是明确的，并已被大量综述[65].

图1

在（自身）免疫反应的传入肢体，肿瘤坏死因子（TNF）作为B细胞的生长因子，可能促进树突状细胞（DC）成熟，但导致T细胞低反应性和抗凋亡分子的表达。此处TNF阻断剂对其的抑制可能会以多种方式影响免疫反应。首先，通过更好地激活T细胞，包括对B细胞的帮助和对1型T细胞/2型T细胞平衡的影响（通过IL-6）。其次，通过减少DC的TNF效应（但增加IFN-α效应），从而导致DC成熟和激活步骤的差异。最后，通过干扰B细胞增殖和（IL-6介导的）类别转换来激活B细胞。所有这些变化都可以调节自身免疫，特别是当与凋亡效应（诱导或抑制）并行时。在传出肢体，TNF由免疫复合物（IC）诱导，并促进炎症和继发性组织破坏；坏死过程中自身抗原的释放可刺激自身免疫。因此，TNF阻断可迅速减少TNF诱导的炎症，但也可能阻断TNF的免疫调节和抗凋亡活性。综上所述，TNF阻断可以以有益的方式干扰组织破坏，但在传入肢体，它可能在一定程度上促进自身免疫。抗原；抗体；M0，单核细胞/巨噬细胞；T、 T细胞；B、 B细胞。

在这方面，关于系统性狼疮的小鼠和人类数据得出了相同的结论。首先，MRL/lpr小鼠的血清和肾脏中有较高的TNF，血清和肾脏TNF与疾病活动性相关[66–68]. 此外，MRL/lpr小鼠的抗肿瘤坏死因子治疗[69，70]，在被蛀过的老鼠中[71]和C3H。SW鼠标[72]是有益的。此外，即使在NZB/W小鼠中，应用TNF也只能延缓狼疮的死亡，并且不能防止其死亡[9]. 最后，一旦肾小球肾炎形成，即使是NZB/W肾脏也含有大量的TNF，并且在晚期NZB/W疾病中给予低剂量的TNF会加速肾损伤[73，74].

所有这些数据表明，TNF在狼疮器官疾病的组织破坏中起着关键作用。这些结论得到了免疫复合物诱导巨噬细胞产生高水平TNF的观察结果的进一步支持[75]. 由于鼠类狼疮样人类SLE是一种免疫复合物介导的疾病，并且肾小球中沉积了大量免疫复合物，因此肾组织中表达的TNF不太可能产生保护作用。它预示着TNF在不同组织中的表达通常用于炎症和连续组织损伤。

与实验性狼疮一样，TNF在各种狼疮肾炎的肾小球中高度表达[76–79]，并且TNF的表达程度与肾脏炎症活性相关[79]通过组织学活性指数测量。这种相关性再次表明TNF参与了疾病的炎症和破坏过程。英夫利昔单抗在两名接受TNF阻滞剂短期治疗的患者中显著减少了活动性狼疮肾炎的标志之一的蛋白尿，这一发现进一步支持了这些数据[79]. 然而，长期随访和仔细观察潜在不良事件（迄今为止尚未发现）是强制性的。所有这些数据共同表明，TNF在SLE器官受累中起着有害的促炎作用（图。1，下部）。

结论

了解免疫系统如何整合TNF的多效性是一个挑战，尤其是在SLE等疾病中。TNF既是一种促炎细胞因子，也是一种免疫调节细胞因子。TNF对B细胞、T细胞、树突状细胞以及程序性细胞死亡过程有不同的作用。

这些复杂的特性可能解释了为什么TNF阻断可以诱导抗核抗体增加，同时快速减轻炎症并防止炎症诱导的损伤，这在SLE患者中也观察到。这些特性也解释了为什么TNF缺乏可能在某些情况下促进系统性自身免疫，如在NZB/W小鼠中所见，但为什么狼疮自身抗体也出现在TNF增加的小鼠中[80].

因此，TNF是一种细胞因子，在SLE中具有两个作用：作为主要免疫调节器的能力和作为促炎介质的能力。在免疫炎症反应的传入肢体，TNF在淋巴器官结构发育和其中的细胞相互作用中起作用，并对B细胞、T细胞和树突状细胞产生影响，TNF可以调节自身免疫反应；因此，阻断TNF可能是明智的，也可能不是明智的（图。1). 在反应的传出肢体，TNF明显诱导炎症和局部损伤。对于局部损伤，阻断TNF应该是非常有益的（图。1).

有必要对所有这些方面进行批判性分析，以进一步加深我们对TNF在SLE中的作用的理解。然而，归根结底，只有临床试验才能将所有的假设进行最相关的测试。