局部晚期直肠癌的短程放疗加新辅助化疗——RAPIDO试验

摘要

背景

目前大多数局部晚期直肠癌的标准是术前放化疗，以及不同机构的术后辅助化疗。随机研究和观察性研究均表明，术前短程放疗加延迟手术可导致肿瘤降级。新辅助化疗的概念已被证明在胃癌、结直肠癌肝转移中是成功的，目前正在原发性结肠癌中进行测试。

方法和设计

将具有磁共振成像局部或全身失败高危特征的直肠癌患者随机分为标准组或实验组。标准组包括术前放化疗（1.8 Gy x 25或2 Gy x 25+卡培他滨），然后是选择性术后辅助化疗。术后化疗是可选的，参与机构可以省略。实验组包括术前6个周期的短程放疗（5 Gy x 5），然后进行全剂量化疗（卡培他滨和奥沙利铂）。在实验组中，没有规定术后化疗。根据TME原则在两个研究臂中进行手术。假设短程放疗加新辅助化疗可提高无病生存率和总体生存率，而不会影响局部控制。主要终点是3年无病生存期。次要终点包括总生存率、局部控制、毒性概况、治疗完成率、病理完全缓解率和显微镜下根治性切除率以及生活质量。

讨论

随着直肠癌治疗的进展，现在有理由更加关注生存率而不仅仅是局部控制。在一个实验组中，术前短程放疗与全剂量化疗相结合，与术后化疗或不化疗同时进行的放化疗相比，这是一种优势。在多中心环境中，将该方案与当前标准进行比较，目的是提高局部晚期直肠癌患者的生存率。

试注册

临床试验.gov编号01558921

背景

在过去的几十年里，直肠癌的治疗取得了巨大进展，从而改善了患者的预后。虽然提高了认识，但引进了筛查计划[1]加强围手术期护理[2]在降低死亡率和发病率方面发挥了作用，两项不同的治疗进展至关重要。首先，外科技术得到了改进[3,4]并传播到结直肠外科社区[5]. 用于证明新手术技术效果的随机对照研究难以设计和运行，但观察数据清楚地表明其益处[6–8]. 其次，包括放疗和化疗在内的（新）辅助治疗已成为直肠癌管理的组成部分。

关于直肠癌术前或术后放射治疗的乌普萨拉试验是朝着完全接受术前短程放射治疗方向发展的起点[9]. 斯德哥尔摩一号并行试运行[10]，以及随后的瑞典直肠癌试验，在可切除直肠癌中，将单独手术和术前5 Gy x 5放疗随机分组，结果不仅改善了局部控制，而且提高了生存率[11]. 在荷兰TME试验中，只有接受过全直肠系膜切除术（TME）培训的外科医生才进行手术。本研究证实术前短程放射治疗改善了局部控制，尽管除了某些亚组外，对生存率没有明显影响[12,13]. 随机数据显示，与术前放化疗相比，可切除直肠癌患者的短期毒性降低，长期肿瘤预后和晚期毒性无差异，提示这些患者应首选短程放疗[14].

有大量证据支持大肠癌辅助化疗对生存率有无可争议的影响[15]. 然而，尽管最近的荟萃分析表明，直肠癌的相关证据较弱[16]使用氟嘧啶类化疗显示出良好的疗效。另一个系统综述质疑其使用，尤其是术前放化疗后[17]. 中晚期和局部晚期直肠癌发生异时转移的风险为25–65%[18–20]全身化疗的目的是治疗隐匿性或微转移性疾病，这些疾病以后可能会出现远处转移。至少可以提出两个反对术后化疗的论点。首先，直肠癌手术有很大的术后并发症风险，可能导致患者无法耐受术后化疗[21,22]. 其次，在疾病早期阶段，当显微镜下传播受到限制时，理论上系统化疗的疗效将是最大的。手术，尤其是广泛手术，也可能加速肿瘤生长[23,24]. 新辅助化疗已被证明对结肠直肠癌肝转移的治疗有利[25]，在胃癌中[26,27]目前正在进行FOxTROT试验，对结肠癌进行研究[28].

磁共振成像（MRI）是目前直肠癌术前局部分期最为接受的方法。在MERCURY试验和进一步研究之后，有一些标准，尽管尚未被普遍接受或使用，用于识别局部和/或全身复发的高风险患者[29]. 对于早期可清楚切除肿瘤（也称为“好”）的患者，单独手术可能会在局部控制和生存方面取得良好的效果。在稍晚期肿瘤中，或按照欧洲直肠癌共识会议（EURECA-CC2）的术语“中间”肿瘤[30]或欧洲医学肿瘤学会（ESMO）共识指南[31]局部复发风险的增加证明术前放疗是合理的。在这种情况下，立即手术的短程放射治疗是一种有效的选择，因为它可以将复发风险降低60-70%[32,33]. 然而，在这个经常被称为“局部晚期”的“中间”组（也称为“不良”）中，化疗是许多人的首选[22,30,34]. 在MRI上显示高风险特征的患者中，肿瘤最好称为“局部晚期”或“丑陋”，存在局部或全身治疗失败的巨大风险，化疗是参考方案，因为在常规分割放射治疗的基础上加上化疗可以提高局部控制和癌症特异性生存率[35]. 然而，一些患者可能被认为过于虚弱，不适合放化疗，最近的三份报告显示，采用延迟手术的5 Gy x 5方案，效果良好[36–38]. 这些研究虽然不是随机的，但支持这样的观点，即如果手术延期，短期术前放疗也会导致衰退。此外，荷兰第二阶段试验[39]其中，对可切除转移性直肠癌患者进行短程放疗，然后进行术前化疗，包括贝伐单抗，报告有较高的疗效，80%的患者实现了根治性（R0）切除。

根据短程放疗后肿瘤缩小或缩小的证据，以及新辅助药物而非辅助化疗的理由，有理由将这一概念应用于局部或系统性衰竭风险高的直肠癌患者。目前的RAPIDO(R（右）放射疗法A类第P（P）再次手术我导引治疗后D类颁布圣旨的O（运行）手术）试验旨在评估与常规化疗加选择性（根据机构政策）术后辅助化疗相比，短程放疗加术前化疗是否能提高局部晚期直肠癌患者的3年无病生存率（DFS）。

方法/设计

研究设计

这项研究是一项双臂前瞻性随机多中心试验。处理算法如图所示1.

图1

处理算法。

研究目标

该研究比较了局部晚期直肠癌的两种不同术前治疗方案。主要的结果指标是3年后的DFS。次要目标是描述毒性概况、术前治疗完成率、根治性切除患者比例（R0），并确定病理完全缓解率（pCR）。此外，3年随访后的局部复发率、生活质量（QoL）、功能预后和总生存率（OS）是次要终点。

试验组织

RAPIDO试验由瑞典乌普萨拉·阿卡德米斯卡医院、荷兰莱顿大学医学中心、荷兰格罗宁根大学医学中心和瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院联合设计。该试验由研究人员发起，赞助商为荷兰结直肠癌小组（DCCG）和北欧胃肠道肿瘤辅助治疗小组（NGTATG）。RAPIDO试验数据管理由荷兰和瑞典癌症协会资助。

协调和监测

该试验由荷兰莱顿大学医学中心的数据中心协调。试验办公室负责总体试验管理、试验注册（ClinicalTrials.gov NCT01558921，EudraCT编号2010-023957-12，CKS编号2011-4997，NL36315.042.11，NTR 3230）、数据库管理和质量保证。由试验赞助商指定的监测委员会根据ICH《良好临床实践三方协调指南》（GCP）对招募患者进行现场监测。

道德、知情同意和安全

最终方案首先由瑞典乌普萨拉大学和荷兰格罗宁根大学医学中心的伦理委员会批准。由于各中心已经并将加入这项试验，因此获得了当地道德委员会的适当批准。本研究是根据最新版本的《赫尔辛基宣言》和每个参与国的法律法规进行的。已编写协议，将根据GCP进行研究。在纳入试验之前，每个患者都要获得书面知情同意书，并签字并亲自注明日期。医生向所有患者解释参与是自愿的，以及试验的性质、范围和可能的后果。在获得有效同意之前，研究人员不会采取任何仅针对试验的具体要求的措施。协议中定义的严重不良事件（SAE）或疑似意外严重不良反应（SUSAR）将报告给莱顿大学医学中心的数据中心，荷兰和各自的国家试验协调员将根据每个参与国适用的法规向主管当局和道德委员会报告。

统计

3年的DFS是主要终点，但即刻抗肿瘤次要终点R0和pCR率也具有相关性。所有疗效分析均以意向治疗为基础。生产前分析将作为二次分析进行。DFS和OS的生存曲线将使用Kaplan和Meier方法绘制。将计算局部复发的累积发生率，并将死亡作为竞争风险。存活率的差异将通过log-rank测试进行测试。将使用Cox回归计算危险比和95%置信区间（CI）。所有测试都是双向的。下表将列出新辅助治疗的完成率、pCR频率和百分比、R0切除术后90和95%CI患者的比例。安全性分析将基于所接受的治疗，仅包括合格患者。毒性的频率和百分比将根据不良事件通用术语标准（CTCAE）第4版进行说明。所有比例都将以95%置信区间表示。在对局部晚期直肠癌患者的几项研究中，描述了50%的DFS[18–20,35]. 假设新治疗（B组）在随访3年后将DFS从50%增加到60%。这一差异对应于0.737的危险比。共452例DFS事件的双侧对数秩检验在α=0.05显著性水平下达到90%的功效，当对照组的存活率为50%时，检测到0.737的危险比。根据四年的统一累积和最后一名患者加入后两年的额外随访（总共六年），总共需要842名可评估患者。剔除5%的患者后，纳入的患者总数为885人。计划使用50%和75%的DFS信息进行中期分析，以了解疗效。两项中期分析都将由赞助团队外部的团队进行，每次分析都将包括主要疗效终点和关键安全性参数。

随机化和分层

随机分组是在荷兰莱顿大学医学中心的数据中心集中进行的。患者将根据机构、绩效评分（0或1）、临床T分期（cT3或cT4）和临床节点状态（cN-或cN+）进行分层。

患者选择

纳入RAPIDO试验需要满足某些肿瘤和患者标准。必须进行规定质量的分期MRI[40]. 纳入和排除标准如表所示1众所周知，所有MRI标准均表明系统性失败的风险较高，而所有标准均未表明局部失败的风险增加[29,41].

表1纳入和排除标准

术前治疗

患者被随机分为两组术前治疗中的一组。A臂为标准臂，B臂为实验臂。在两组中，放射治疗均采用基于CT的三维整合治疗计划，并确定盆腔临床目标体积（CTV）。A组包括每周5次的25次化疗，剂量达到计划目标体积（PTV）45 Gy和1.8 Gy。提高PTV的剂量，包括原发肿瘤和病理性淋巴结在内，分三个部分为5.4 Gy，导致总剂量为50.4 Gy。在以该剂量为标准的中心，有可能以2 Gy的25个部分进行治疗。在非根治性手术的风险下，可能会对原发肿瘤区域产生额外的刺激[42]具有1.8-2 Gy x 2–4。额外的增压可以在手术中进行（IORT）。放射治疗与卡培他滨联合使用，剂量为825 mg/m²包括周末在内的所有放疗日每天两次。在B组中，患者将在5天内接受盆腔PTV的总剂量25 Gy，每次5 Gy，最长总治疗时间为8天。可以提供2 Gy x 2–3的额外增压。放疗最后一天后的11–18天是最佳开始时间，患者将接受新辅助化疗。然而，如果发生放射相关毒性，化疗的开始可能会推迟到放射治疗终止后的4周。化疗分3周周期进行，包括卡培他滨1000 mg/m²每日两次，第1-14天联合奥沙利铂130 mg/m²每3周一次。术前总共进行了6个周期的化疗。通过术前阶段监测与治疗相关的毒性，可以根据指定的方案时间表进行剂量调整。

反应和可切除性评估

随机分配到A组的患者将在手术前接受全过程化学放射治疗后，通过盆腔MRI和胸部和腹部计算机断层扫描（CT）进行反应评估。B组接受短程放疗和新辅助化疗的患者将在最后一个化疗周期后、手术前进行MRI和CT检查。在第三个新辅助周期后，可以使用MRI和CT进行额外的反应评估。反应评估将在多学科小组会议上进行，进展性或不可切除性疾病患者将接受姑息治疗。放射评估将根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST 1.1）进行[43].

手术和组织病理学

A组手术应在化疗结束后6-8周内进行。B组患者应在最后一个新辅助化疗周期后2-4周接受手术。两个试验组之间的外科治疗不应存在差异，可以采用开放式或腹腔镜手术。应根据TME原则进行手术，但位于直肠近端的肿瘤允许部分直肠系膜切除术（PME），前提是可以安全地获得直肠系膜远端5cm的边缘。手术可能包括前切除、腹会阴切除或低位哈特曼手术。切除潜在侵入结构整体直肠。切除标本的病理评估将根据研究方案中的指南进行。第5个^第个将使用TNM版本。此外，将评估圆周切除边缘（CRM），1 mm或更小的边缘被视为阳性。如果存在原发肿瘤和淋巴结或肿瘤沉积，则将测量CRM。肿瘤退行性分级（TRG）将根据三级分级（无退行性、退行性和完全退行性）进行评估。此外，切除标本的质量将通过直肠系膜和肛管的单独评分进行评估。在纳入最后一名患者后，将任命一个由经验丰富的直肠病理学家组成的委员会对组织病理学进行集中审查。

辅助化疗及随访

根据每个参与中心的当地协议，在A组接受放化疗的患者可以接受术后化疗。如果患者有资格接受术后化疗，则应包括8个周期的卡培他滨1000 mg/m²每日两次，第1-14天联合奥沙利铂130 mg/m²每3周一次。在B组接受短程放疗和新辅助化疗的患者没有接受任何术后化疗。规定了所有入选患者的最低标准随访计划。这包括在6个月、12个月、36个月和60个月时进行病史随访，包括发病率/毒性评估、体检和癌胚抗原（CEA）测量。毒性将根据CTCAEv4.0进行评估和记录。将在36个月和60个月时使用EORTC问卷QLQ-C30和QLQ-CR29进行QoL评估。所有患者还将在12个月和36个月时进行胸部和腹部的CT检查（或胸部x光和肝脏超声检查）。所有可疑发现应促使进一步评估和检查。

转化研究

非常希望附加转化研究，为RAPIDO试验的预后和对放疗和化疗反应的预测提供见解。利用组织芯片、蛋白质组学和基因组学对肿瘤组织和血清/血浆进行分析，都会增加知识。因此，研究方案中规定了在每只手臂的不同治疗阶段收集血清/血浆和新鲜组织进行冷冻的时间表。根据当地资源和法规，参与RAPIDO的翻译部分是可选的。

讨论

改进分期、引入多学科决策、精细手术和适当使用术前放疗，加上病理学和注册机构的质量评估，在许多队列中，直肠癌的局部复发率从30%以上的历史数字大幅降低到10%以下。尽管某些亚组仍存在不进行R0手术或局部失败的高风险，但大多数直肠癌患者的局部控制问题已得到解决。然而，过去几十年来在地方控制方面取得的进步，与生存率方面取得的同样规模的进步并不相称。因此，在不影响局部治疗的情况下，在设计旨在进一步发展直肠癌治疗的试验时，可能有理由将重点从局部控制转移到系统控制和生存。

辅助性全身化疗的主要目的是治疗隐匿性疾病传播，这些疾病可能会在以后发生远处转移。目前局部晚期直肠癌的标准包括术前放化疗，但由于有毒性风险，必须减少化疗药物的剂量，这可能会对全身疗效产生负面影响。在许多中心，术后进行额外的化疗。然而，由于直肠癌手术的术后并发症发生率很高，大量符合条件的患者不适合在术后接受化疗[21,22,44]. 此外，如果术前放化疗（5周），然后在6-8周后进行手术，并且患者必须在手术后恢复5-6周，则怀疑隐匿性转移的术后化疗必须在4-5个月后才能进行。另一方面，新辅助化疗对食管癌和胃癌产生了良好的疗效[26,27]，在大肠肝转移瘤中[25]目前正在研究原发性结肠癌[28]. 与术前和术后进行化疗的这些试验相比，所有化疗均在RAPIDO试验的实验组术前进行。这也是荷兰“M1”试验中的方案[39]. 在这项试验中，50例转移性直肠癌患者在术前接受短程放疗，然后进行6个周期的全剂量卡培他滨/奥沙利铂和贝伐单抗治疗。所有6个化疗周期的完成率为85%，超过90%的患者接受了4个或更多周期的化疗，报告的毒性大多是轻微的。因此，术前化疗比同期或术后化疗更容易被接受的假设似乎是有效的。

两项随机试验比较了可切除直肠癌患者术前短程放疗和术前化疗[45,46]. 在这些研究中，没有证据表明放化疗在局部控制或生存方面优于放化疗。此外，两种方案的晚期毒性没有差异，短程辐射导致的急性毒性较小[14]. 在这些研究中，患者在短程放射治疗后的一周内接受手术，在接受化疗放疗并延迟手术的患者中，发生了更大程度的衰退。然而，在对正在进行的斯德哥尔摩III试验的中期分析中，对于可切除（中期）直肠癌，经延迟手术的短程放疗后pCR的发生率为12.5%[47]. 此外，还有其他随机数据[39]和观测数据[36–38]这表明短程放射治疗的减退效应，因为手术是在延迟之后进行的。在“M1”试验中进行原发肿瘤切除的患者中（T3/T4N+肿瘤约占75%），91%进行了R0切除，27%发现pCR[39]. 没有一名患者因原发性肿瘤进展而被认为无法手术，只有一名患者出现了局部症状，这些症状是由于肿瘤坏死和脓肿引起的大规模肿瘤反应所致。斯德哥尔摩的观察数据还表明，即使在此期间不进行化疗，“等待期”肿瘤进展的风险也很低[38,47]. 在这种背景下，对局部晚期肿瘤进行短程辐射测试的理论基础似乎也存在。

RAPIDO试验旨在提高局部晚期直肠癌患者的生存率，同时不影响局部控制。文献中对短程放疗后延迟手术的下行支持以及新辅助化疗的理论基础为测试这两个概念的结合打开了一扇窗户，并将结果与术前放化疗加或不加辅助化疗的现行标准进行了比较。虽然可以合理地假设新辅助化疗不仅对全身有影响，而且对原发肿瘤也有作用，但很难接受延长化疗期后推迟手术的试验。即使加上生物制剂的化疗在过去十年中有了显著改善[48]医学治疗对细胞的杀伤作用有限，是治疗手段中最弱的组成部分。最初的5 Gy x 5将在旨在杀死所有潜在亚临床癌细胞的长期化疗期间阻止局部进展，而不会稍微推迟系统治疗的开始。结直肠癌的大多数辅助治疗计划包括8个周期（24周）的化疗，但在“M1”试验中，术前只进行了6个周期的化疗[39]这是一种减少短程放疗和手术之间“等待时间”的方法。该试验包括贝伐单抗，但没有证据支持贝伐单单抗或西妥昔单抗对亚临床疾病的疗效[49,50]这使得它在RAPIDO设置中显得多余。

在RAPIDO试验中，正在探索一种逻辑上简单的方法，即在根据TME原则通过手术最终确定局部治疗之前，先用短程放疗进行初始局部治疗，然后在6个周期内进行全身辅助性全剂量前化疗。如果RAPIDO试验中的这一概念提高了生存率，并保持了局部控制的结果，则对术前放化疗治疗局部晚期直肠癌的既定方法提出了挑战。