苏米特·库马尔·贾阿；克里斯托弗·詹姆斯·兰米德 使用统计模型检查和抽象求精对生化系统随机模型进行综合和不可行性分析。 （英语） Zbl 1211.92021号 西奥。计算。科学。 412，第21号，2162-2187（2011）. 摘要：生化反应网络的随机动力学可以使用许多简洁的形式来建模，所有这些形式的语义都表示为连续时间马尔可夫链（CTMC）。虽然这种模型的一些动力学参数可以通过实验测量，但大多数参数都是通过拟合实验数据或执行特别的、通常是手动的搜索程序来估计的。我们考虑了该问题的替代策略，并引入了自动合成所有动力学参数集的算法，以使模型满足给定的高级行为规范。我们的算法集成了统计模型检查和抽象求精，如果不存在这样的参数组合，也可以报告模型的不可行性。行为规范可以在随机系统的任何有限可监控逻辑中给出，包括线性和度量时序逻辑的概率片段和有界片段。我们的算法的正确性是通过基于调查抽样和均匀连续性的新型参数组合来确定的。我们证明了一组可测路径的概率对于动力学参数是一致且联合连续的。在适当的技术条件下，我们还证明了可测量路径集概率的无偏统计估计器在参数空间中是单调的。我们将我们的算法应用于生化信号的两个基准模型，并证明它们可以有效地找到满足给定高级行为规范的参数区域。特别是，我们证明了我们的算法可以同时合成多达6个参数，这比任何其他随机系统合成算法都要多。此外，当需要参数估计而不是综合时，我们表明，通过识别最大化11维系统中行为真实概率的单参数组合，我们的方法可以扩展到更高维的空间。 引用于1文件 MSC公司： 92C40型 生物化学、分子生物学 92立方厘米 系统生物学、网络 60J20型 马尔可夫链和离散时间马尔可夫过程在一般状态空间（社会流动、学习理论、工业过程等）上的应用 62页第10页 统计学在生物学和医学中的应用；元分析 65C20个 概率模型，概率统计中的通用数值方法 99年第68季度 计算理论 关键词：系统生物学；随机系统；参数综合；模型不可行；统计模型检查 软件：LiQuor公司；棱镜；APMC公司；生物CHAM PDF格式BibTeX公司 XML格式引用 \textit{S.K.Jha}和\textit{C.J.Langmead}，Theor。计算。科学。412，第21号，2162--2187（2011；Zbl 1211.92021） 全文： 内政部 参考文献： [1] 阿鲁尔（Alur，R.）。；Courcoubetis，C。；Halbwachs，N。；Henzinger，T.A。；Ho，P.-H。；尼克林，X。；奥利维罗，A。；西法基斯，J。；Yovine，S.，混合系统的算法分析，理论。计算。科学。，138, 1, 3-34 (1995) ·Zbl 0874.68206号 [2] D.F.Anderson，A.Ganguly，T.G.Kurtz，牛腿模拟方法的误差分析，2009年。网址：http://arxiv.org/abs/0909.4790; D.F.Anderson，A.Ganguly，T.G.Kurtz，牛腿模拟方法的误差分析，2009年。网址：http://arxiv.org/abs/0909.4790 ·兹比尔1234.60066 [3] Annichini，A。；Asarin，E。；Bouajjani，A.，计数器和时钟系统参数推理的符号技术，（Emerson，E.A.；Sistla，A.P.，CAV.CAV，计算机科学讲义，第1855卷（2000），Springer），419-434·Zbl 0974.68523号 [4] Asarin，E。；Dang，T。；Girard，A.，非线性系统分析的杂交方法，信息学报。，43, 7, 451-476 (2007) ·Zbl 1134.93026号 [5] 拜尔，C。；克拉克，E.M。；Hartonas-Garmhausen，V。；Kwiatkowska，M.Z。；Ryan，M.，概率过程的符号模型检验，（Degano，P.；Gorrieri，R.；Marchetti-Paccamela，A.，ICALP.ICALP，计算机科学讲义，第1256卷（1997），Springer），430-440·Zbl 1401.68180号 [6] 拜尔，C。；B.R.Haverkort。；Hermanns，H。；Katoen，J.-P.，连续时间马尔可夫链的模型检验算法，IEEE Trans。柔和。工程，29，6，524-541（2003） [7] 巴特·G。；尤丹诺夫，B。；韦斯，R。；Belta，C.，合成基因网络的稳健性分析和调节，生物信息学，23，18，2415-2422（2007），URL:http://bioinformatics.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/23/18/2415 [8] 混合系统：计算与控制（Bemporad，A.；Bicchi，A.；Buttazzo，G.）。C.，第十届国际研讨会。第十届国际研讨会，2007年HSCC，意大利比萨，2007年4月3-5日，会议记录。第十届国际研讨会。2007年4月3日至5日在意大利比萨举行的第十届HSCC国际研讨会，《计算机科学论文集》，第4416卷（2007），施普林格出版社）·Zbl 1116.68001号 [9] Calzone，L。；Fages，F。；Soliman，S.，《生物查姆：生物系统建模和实验知识形式化的环境》，生物信息学，22，14，1805-1807（2006） [10] 曹毅。；Gillespie，D.T。；Petzold，L.R.，具有自动τ选择的自适应显式-隐式τ-leaping方法，J.Chem。物理。，126、22、224101（2007），网址：http://link.aip.org/link/？JCP/126/224101/1 [11] 北卡罗来纳州查布里埃。；Fages，F.，生化网络的符号模型检验，（Priami，C.，CMSB.CMSB，计算机科学讲义，第2602卷（2003），Springer），149-162·Zbl 1112.92312号 [12] 西辛斯基，F。；Baier，C.，《白酒：反应系统定性和定量线性时间分析的工具》（QEST（2006），IEEE计算机学会），131-132 [13] 克拉克，E.M。；Faeder，J.R。；Langmead，C.J。；洛杉矶哈里斯。；Jha，S.K。；Legay，A.，《生物实验室中的统计模型检查：在t细胞受体信号通路自动分析中的应用》，（Heiner，M.；Uhrmacher，A.M.，CMSB.CMSB，《计算机科学讲义》，第5307卷（2008），Springer），231-250 [14] 克拉克，E.M。；格伦伯格，O。；Jha，S。；卢，Y。；Veith，H.，反例引导的抽象精化，（Emerson，E.A.；Sistla，A.P.，CAV.CAV，计算机科学讲义，第1855卷（2000年），Springer），154-169，网址：http://dblp.uni-trier.de/db/conf/cav/cav2000.html#ClarkeGJLV00 ·Zbl 0974.68517号 [15] B.C.Daniels、Y.-J.Chen、J.P.Sethna、R.N.Gutenkunst、C.R.Myers，《系统生物学中的懒散性、稳健性和进化性》，2008年。网址：http://arxiv.org/abs/0805.2628; B.C.Daniels、Y.-J.Chen、J.P.Sethna、R.N.Gutenkunst、C.R.Myers，《系统生物学中的懒散性、稳健性和进化性》，2008年。网址：http://arxiv.org/abs/0805.2628 [16] 唐纳森，R。；Gilbert，D.，《生物化学途径参数估计的模型检验方法》，（CMSB'08：第六届系统生物学计算方法国际会议论文集（2008），斯普林格·弗拉格：斯普林格尔·弗拉格柏林，海德堡），269-287 [17] A.Donzé。；克莱蒙特，G。；Langmead，C.J.，《非线性动力学系统中的参数合成：在系统生物学中的应用》，（Batzoglou，S.，RECOMB.RECOMB，计算机科学讲义，第5541卷（2009），Springer），155-169 [18] A.Donzé。；克莱蒙特，G。；Langmead，C.J.，《非线性动力系统中的参数综合：应用于系统生物学》，J.Compute。《生物学》，17，3，325-336（2010） [19] A.Donzé，O.Maler，使用敏感性分析进行系统模拟，in：[8]；A.Donzé，O.Maler，使用敏感性分析进行系统模拟，in：[8]·Zbl 1221.93105号 [20] 德鲁赫，S。；法拉利Trecate，G。；德容，H。；Viari，A.，遗传调控网络分段仿射模型中开关阈值的重建，（Hespanha，J.P.；Tiwari，A.，HSCC.HSCC，计算机科学讲义，第3927卷（2006），Springer），184-199·Zbl 1178.92024号 [21] Drusinsky，D。；tak Shing，M.，《结合时间序列约束监测时序逻辑规范》，J.UCS，9，11，1261-1276（2003） [22] Finkbeiner，B。；Sipma，H.，使用交替自动机检查有限迹，电子笔记Theor。计算。科学。，55, 2 (2001) [23] Frehse，G。；Jha，S.K。；Krogh，B.H.，线性混合自动机参数综合的反例指导方法，（Egerstedt，M.；Mishra，B.，HSCC.HSCC，计算机科学讲义，第4981卷（2008），Springer），187-200·Zbl 1143.68435号 [24] R.Ghosh，A.Tiwari，C.Tomlin，自动化符号可达性分析；应用于delta-notch信令自动机，in：[44]；R.Ghosh，A.Tiwari，C.Tomlin，自动化符号可达性分析；应用于增量缺口信令自动机，in：[44]·Zbl 1032.92500号 [25] Gillespie，D.T.，耦合化学反应的精确随机模拟，J.Phys。化学。，81, 25, 2340-2361 (1977) [26] Gillespie，D.T.，《化学动力学的随机模拟》，《物理学年鉴》。化学。，58, 1, 35-55 (2007) [27] 格罗苏，R。；Smolka，S.A.，蒙特卡罗模型检验，（Halbwachs，N.；Zuck，L.D.，TACAS.TACAS，计算机科学讲义，第3440卷（2005），Springer），271-286·Zbl 1087.68590号 [28] Gunawan，R。；曹毅。；佩佐德，L。；Doyle，F.J.，离散随机系统的敏感性分析，Biophys J.，88，4，2530-2540（2005） [29] Han，T。；Katoen，J.P。；Mereacre，A.，概率时界可达性的近似参数合成，（IEEE实时系统研讨会论文集。IEEE实时体系研讨会论文集，RTSS 2008，西班牙巴塞罗那（2008），IEEE计算机社会出版社：IEEE计算机学会出版社洛斯阿拉米托斯），173-182 [30] 希思·J。；Kwiatkowska，M。；诺曼，G。；帕克，D。；Tymcyshyn，O.，《复杂生物路径的概率模型检查》（Priami，C.，Proc.Computational Methods in Systems Biology，CMSB'06）。程序。系统生物学中的计算方法，CMSB'06，生物信息学讲义，第4210卷（2006年），Springer Verlag），32-47 [31] 希思·J。；Kwiatkowska，M。；诺曼，G。；帕克，D。；Tymcyshyn，O.，《复杂生物路径的概率模型检验》，Theoret。计算。科学。，319,3239-257（2008年）·Zbl 1133.68043号 [32] Hérault，T。；拉塞涅，R。；Magniette，F。；Peyronnet，S.，近似概率模型检验，（第五届验证、模型检验和抽象解释国际会议论文集，VMCAI'04。程序。第五届国际验证、模型检验和抽象解释会议，VMCAI'04，LNCS，第2937卷（2004），Springer）·Zbl 1202.68249号 [33] Jeffreys，H.，《概率论》/哈罗德·杰弗里斯著（1961），克拉伦登出版社：牛津克拉伦登出版公司·Zbl 0116.34904号 [34] Jha，S。；Brady，B.A。；Seshia，S.A.，惰性线性混合自动机的符号可达性分析，（Raskin，J.-F.；Thiagarajan，P.S.，FORMATS，计算机科学讲义，第4763卷（2007），Springer），241-256，URL:http://dblp.uni-trier.de/db/conf/formats/formats2007.html#JhaBS07 ·Zbl 1141.93352号 [35] S.K.Jha，E.M.Clarke，C.J.Langmead，A.Legay，A.Platzer，P.Zuliani，《模型检查生物系统的贝叶斯方法》，技术代表CMU-CS-09-110，卡内基梅隆大学计算机科学系，2009年。；S.K.Jha，E.M.Clarke，C.J.Langmead，A.Legay，A.Platzer，P.Zuliani，《模型检查生物系统的贝叶斯方法》，技术代表CMU-CS-09-110，卡内基梅隆大学计算机科学系，2009年。 [36] Jha，S.K。；克拉克，E.M。；Langmead，C.J。；Legay，A。；Platzer，A。；Zuliani，P.，《模型检验生物系统的贝叶斯方法》，（Degano，P.；Gorrieri，R.，CMSB.CMSB，《计算机科学讲义》，第5688卷（2009），Springer），218-234 [37] S.K.Jha，B.H.Krogh，J.E.Weimer，E.M.Clarke，使用迭代松弛抽象的线性混合自动机的可达性，in：[8]；S.K.Jha，B.H.Krogh，J.E.Weimer，E.M.Clarke，使用迭代松弛抽象的线性混合自动机的可达性，in：[8]·Zbl 1221.93115号 [38] S.Julier，J.Uhlmann，《卡尔曼滤波器对非线性系统的新扩展》，载于《国际交响乐》。航空航天/国防传感，模拟。和控制，佛罗里达州奥兰多，1997年。网址：http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/summary？doi=10.1.1.5.2891; S.Julier，J.Uhlmann，《卡尔曼滤波器对非线性系统的新扩展》，载于《国际交响乐》。航空航天/国防传感，模拟。和控制，佛罗里达州奥兰多，1997年。网址：http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/summary？doi=10.1.1.5.2891 [39] Kalman，R.E.，线性滤波和预测问题的新方法，Trans。美国国家医疗服务体系，35-45（1960） [40] J.H.Kotecha，P.M.Djuric，《高斯粒子滤波》，载《第11届IEEE信号处理研讨会论文集统计信号处理》，2001年，第429-432页。网址：doi:10.1109/SPSP.2001.955314；J.H.Kotecha，P.M.Djuric，《高斯粒子滤波》，载《第11届IEEE信号处理研讨会论文集统计信号处理》，2001年，第429-432页。URL:doi:10.1109/SPSP.2001.955314 [41] Koymans，R.，用度量时态逻辑指定实时属性，实时系统。，2, 4, 255-299 (1990) [42] Kwiatkowska，M.Z。；诺曼，G。；Parker，D.，Prism 2.0：概率模型检查工具，（QEST（2004），IEEE计算机学会），322-323 [43] C.Langmead，《动态贝叶斯网络中的广义查询和贝叶斯统计模型检查：在个性化医学中的应用》，收录于：Proc。第八届国际计算系统生物信息学会议，2009年，第201-212页。；C.Langmead，《动态贝叶斯网络中的广义查询和贝叶斯统计模型检查：在个性化医学中的应用》，收录于：Proc。第八届国际计算系统生物信息学会议，2009年，第201-212页。 [44] 混合系统：计算和控制，（Maler，O。；Pnueli，A.，第六届国际研讨会。第六届国际研讨会，HSCC 2003布拉格，捷克共和国，2003年4月3-5日，会议记录。第六届国际研讨会。第六届国际研讨会，HSCC 2003布拉格，捷克共和国，2003年4月3日至5日，计算机科学论文集，第2623卷（2003），施普林格）·兹比尔1017.00053 [45] Mitchell，我。；Tomlin，C.，混合系统中计算的水平集方法，（Lynch，N.A.；Krogh，B.H.，HSCC.HSCC，计算机科学讲义，第1790卷（2000），Springer），310-323·Zbl 0952.93006号 [46] Owicki，S.S。；Lamport，L.，证明并发程序的活性属性，ACM Trans。程序。语言系统。，4, 3, 455-495 (1982) ·Zbl 0483.68013号 [47] Pnueli，A.，程序的时序逻辑，（FOCS（1977），IEEE），46-57 [48] 奎奇，M。；布鲁内尔，N。；d’AlchéBuc，F.，基于用于生物网络推理的ode估计非线性状态空间模型中的参数和隐藏变量，生物信息学，23，232209-3216（2007） [49] Rathinam，M。；Petzold，L.R。；曹毅。；Gillespie，D.T.，《随机化学反应系统中的刚度：隐式τ叉法》，J.Chem。物理。，119, 24, 12784-12794 (2003) [50] A.Rizk。；巴特·G。；Fages，F。；Soliman，S.，《时间逻辑公式在系统生物学应用中的持续满意度》，（In:CMSB'08:第六届系统生物学计算方法国际会议论文集（2008），斯普林格·弗拉格：斯普林格尔·弗拉格柏林，海德堡），251-268 [51] 森，K。；维斯瓦纳坦，M。；Agha，G.，黑盒概率系统的统计模型检验，（Alur，R.；Peled，D.，CAV.CAV，计算机科学讲稿，第3114卷（2004），Springer），202-215·Zbl 1103.68639号 [52] 森，K。；维斯瓦纳坦，M。；Agha，G.，《关于随机系统的统计模型检验》，（Etessami，K.；Rajamani，S.K.，CAV.CAV，计算机科学讲稿，第3576卷（2005），Springer），266-280·Zbl 1081.68635号 [53] Shaw，D.E。；Deneroff，M.M。；Dror，R.O。；库斯金，J.S。；拉森·R·H。；Salmon，J.K。；Young，C。；巴特森，B。；鲍尔斯，K.J。；Chao，J.C。；伊斯特伍德，M.P。；加利亚多，J。；格罗斯曼，J.P。；Ho，C.R。；D.J.伊拉迪。；科洛斯瓦里，I。；Klepeis，J.L。；雷曼，T。；麦克利维，C。；Moraes，医学硕士。；米勒（R.Mueller）。；E.C.牧师。；Shan，Y。；斯宾格勒，J。；西奥博尔德，M。；拖缆，B。；Wang，S.C.，Anton，分子动力学模拟专用机器，（ISCA’07：第34届计算机体系结构国际研讨会论文集（2007），ACM：美国纽约州纽约市ACM），1-12 [54] O.Stursberg，B.H.Krogh，混合系统可达集的有效表示与计算，in：[44]；O.Stursberg，B.H.Krogh，混合系统可达集的有效表示和计算，in：[44]·Zbl 1032.93037号 [55] Henzinger，T.A。；霍洛维茨，B。；马朱姆达尔，R。；Wong-Toi，H.，Beyond hytech:使用区间数值方法的混合系统分析，（HSCC.HSCC，计算机科学讲义（2000），Springer），130-144·Zbl 0938.93552号 [56] 太极，M。；Narumi，T。；Ohno，Y。；Futatsugi，N。；Suenaga，A。；北高田。；Konagaya，A.，《蛋白质探险家：用于分子动力学模拟的petaflops专用计算机系统》，（SC'03：2003 ACM/IEEE超级计算会议论文集（2003），IEEE计算机学会：IEEE计算机协会，美国华盛顿特区），15 [57] Thati，P。；Rosu，G.，《度量时态逻辑规范的监控算法》，电子笔记Theor。计算。科学。，113, 145-162 (2005) [58] van der Merwe，R。；Doucet，A。；德弗里塔斯，N。；Wan，E.A.，《无味颗粒过滤器》（Leen，T.K.；Dietterich，T.G.；Tresp，V.，NIPS（2000），麻省理工学院出版社），584-590 [59] Wald，A.，《统计假设的顺序检验》，《数学年鉴》。统计人员。，16，2，117-186（1945），doi:10.1214·Zbl 0060.30207号 [60] Wald，A.，《序列分析》（1947），《约翰·威利父子：约翰·威利和儿子纽约》·Zbl 0041.26303号 [61] H.L.S.Younes，带异步事件的随机过程的验证和规划。博士论文，匹兹堡，宾夕法尼亚州，美国，主席雷德·西蒙斯，2004年。；H.L.S.Younes，具有异步事件的随机过程的验证和规划。博士论文，匹兹堡，宾夕法尼亚州，美国，主席雷德·西蒙斯，2004年。 [62] Younes，H.L.S。；Kwiatkowska，M.Z。；诺曼，G。；Parker，D.，《数值与统计概率模型检验》，STTT，8，3，216-228（2006） [63] Younes，H.L.S。；Simmons，R.G.，《使用接受抽样对离散事件系统进行概率验证》，（Brinksma，E.；Larsen，K.G.，CAV.CAV，《计算机科学讲稿》，第2404卷（2002），Springer），223-235·Zbl 1010.68513号 [64] Younes，H.L.S。；Simmons，R.G.，《统计概率模型检验与时间限制属性》，Inf.Compute。，204, 9, 1368-1409 (2006) ·Zbl 1110.68077号 此参考列表基于出版商或数字数学图书馆提供的信息。其项与zbMATH标识符进行启发式匹配，可能包含数据转换错误。在某些情况下，zbMATH Open的数据对这些数据进行了补充/增强。这试图尽可能准确地反映原始论文中列出的参考文献，而不要求完整或完全匹配。