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PubMed出版物摘要

由于血脑屏障（BBB）的存在，将治疗药物有效输送到人脑是中枢神经系统药物开发中最具挑战性的任务之一。为了克服BBB，必须解决化合物的被动渗透性和流出转运器责任。在此，我们报告了我们对神经型一氧化氮合酶（nNOS）抑制剂的BBB渗透性进行优化，以开发治疗神经退行性疾病的新药。已经采用了各种方法，包括增强新抑制剂的亲脂性和刚性以及调节氨基的p Ka。除了测定抑制剂的效力和选择性外，还测定了与各种一氧化氮合酶亚型络合的大多数新设计化合物的晶体结构。我们发现了一种新的类似物（21），它不仅在nNOS抑制方面表现出优异的效力（Ki<30 nM），而且在Caco-2双向检测中，外排率为0.8，这表明P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物的可靠性显著较低。

使用具有2-氨基吡啶支架的高效和选择性人神经一氧化氮合酶抑制剂优化血脑屏障通透性。，Do HT、Li H、Chreifi G、Poulos TL、Silverman RB J Med Chem。2019年2月25日。doi:10.1021/acs.jmedchem.8b02032。PMID:30802056^[1]

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