Co-expression network analysis identified hub genes critical to triglyceride and free fatty acid metabolism as key regulators of age-related vascular dysfunction in mice

doi:10.18632/aging.102275

.2019年9月12日；11(18):7620-7638.

doi:10.18632/aging.102275。 Epub 2019年9月12日。

共表达网络分析确定对甘油三酯和游离脂肪酸代谢至关重要的枢纽基因是小鼠年龄相关性血管功能障碍的关键调节因子

李惠民^1 2, 王新辉^三, 新月路¹, 朱红欣¹, 盛莉¹, 段世伟⁴, 赵欣芝⁵, 张福泉⁶, 吉尔·阿尔特罗维茨², 王福迪^三, 李强⁷, 田晓丽⁸, 徐明清^1 2

附属公司

¹上海交通大学生物X研究所，发育和神经精神疾病遗传学重点实验室（教育部），上海200030。
²哈佛医学院生物医学信息中心，美国马萨诸塞州波士顿02115。
^三浙江大学医学院转化医学研究所第一附属医院公共卫生学院，杭州310058，中国。
⁴宁波大学医学院医学遗传学中心，宁波315000，中国。
⁵上海交通大学附属中国国际和平妇幼保健院，上海200030，中国。
⁶无锡精神卫生中心，无锡214000，中国。
⁷复旦大学儿童医院上海出生缺陷重点实验室儿科研究所转化医学发展与疾病中心，上海201102，中国。
⁸中国南昌330031，南昌大学人类衰老研究所和生命科学学院人口遗传学系。

采购管理信息： 31514170
预防性维修识别码： PMC6781998
内政部： 10.18632/张102275

共表达网络分析确定对甘油三酯和游离脂肪酸代谢至关重要的中枢基因是小鼠年龄相关血管功能障碍的关键调节因子

李惠民等。老龄化（纽约州奥尔巴尼市）. 2019.

.2019年9月12日；11(18):7620-7638.

doi:10.18632/aging.102275。 Epub 2019年9月12日。

作者

李惠民^1 2, 王新辉^三, 卢新跃¹, 朱红欣¹, 胜利（Sheng Li）¹, 段世伟⁴, 赵欣芝⁵, 张福泉⁶, 吉尔·阿尔特罗维茨², 王福迪^三, 李强⁷, 田晓丽⁸, 徐明清^1 2

附属公司

¹上海交通大学生物X研究所，发育和神经精神疾病遗传学重点实验室（教育部），上海200030。
²哈佛医学院生物医学信息中心，美国马萨诸塞州波士顿02115。
^三浙江大学医学院转化医学研究所第一附属医院公共卫生学院，杭州310058，中国。
⁴宁波大学医学院医学遗传学中心，宁波315000，中国。
⁵上海交通大学附属中国国际和平妇幼保健院，上海200030，中国。
⁶无锡精神卫生中心，无锡214000，中国。
⁷复旦大学儿童医院上海出生缺陷重点实验室儿科研究所发展与疾病转化医学中心，上海，201102。
⁸中国南昌330031，南昌大学人类衰老研究所和生命科学学院人口遗传学系。

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预防性维修识别码： PMC6781998
内政部： 10.18632/aging.102275

摘要

背景：衰老往往与年龄相关的血管疾病有关。对血管老化潜在基因和途径的阐明可能为老年血管疾病提供了有用的见解。转录调控网络分析是描述分子调控因子与其靶基因在血管老化过程中转录变化的遗传相互作用的关键。结果：共有469个差异表达基因被解析为6个模块。在纳入的样本特征中，与血管老化相关的最重要的模块与甘油三酯有关，并富含蛋白水解、血液循环和循环系统过程等生物学术语。与甘油三酯相关的模块保存在一个独立的微阵列数据集中，表明已识别的血管老化相关子网络的稳健性。此外，Enpp5、Fez1、Kif1a、F3、H2-Q7及其相互作用的miRNAs mmu-miR-449a、mmu-mi R-449c、mmu-miR-34c、mmu-miR-34b-5p、mmu.miR-15a和mmu-let-7，与外部脂质相关性状的联系最为紧密。确认了中心基因Enpp5、Fez1、Kif1a和F3的转录改变，以及相互作用的microRNAs mmu-miR-34c、mmu-mi R-34b-5p、mmu-let-7、mmu-Mi R-449a和mmu-mi-R-449c。结论：我们的研究结果表明，甘油三酯和游离脂肪酸相关基因是小鼠年龄相关性血管功能障碍的关键调节因子，并表明Enpp5、Fez1、Kif1a和F3的hub基因及其相互作用的miRNAs mmu-miR-34c、mmu-mi R-34b-5p、mmu-let-7、mmu-miR-449a和mmu-mi-R-449c，可以作为血管老化的潜在生物标志物。方法：对来自6个月龄小鼠（n=6）和20个月龄鼠（n=5）的主动脉样品的微阵列基因表达谱进行处理，以确定标称差异表达基因。对这些标称差异表达基因进行加权基因共表达网络分析。利用微RNA和转录因子进行网络驱动的综合分析，以确定与血管老化相关的重要模块和潜在调控途径，并且基于小鼠主动脉样本中的独立微阵列基因表达数据集进行模块保存测试以验证与年龄相关的模块，所述小鼠主动脉样本包括三只32周龄的野生型小鼠（约6个月大）和三只78周龄的野生型小鼠（约20个月大）。通过基因本体和蛋白质相互作用分析，确定hub基因作为血管老化过程中潜在的生物标志物。通过定量实时聚合酶链反应进一步验证了20只年轻（6个月大）小鼠和20只老年（20个月大的）小鼠主动脉样本中的hub基因。

关键词：老化；共表达网络；hub基因；模块；小鼠；血管功能障碍。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：这份手稿的作者没有利益冲突需要声明。

数字

图1
**推断共表达网络和模块的参数分析。**(A类)基于无标度拓扑准则的标度因子β测定。(B)重要模块中基因的层次聚类。颜色由动态树切割算法分配给每个模块。

图2
**模数性状与模数成员遗传显著性相关分析。**(A类)散点图显示，在含有甘油三酯的绿松石模块中，基因显著性（GS）与模块成员关系（MM）之间存在高度显著的相关性。(B)热图显示了分析性状和模块特征基因值之间的相关性。绿色和红色分别表示负相关和正相关。圆括号外的小数表示相关性，圆括号内的小数表示基因显著性水平。

图3
绿松石中前30个互联基因的网络(A类)和蓝色(B)模块和来自TargetScan和Microosm的预测miRNAs。枢纽基因显示为红色，miRNA显示为浅黄色。TargetScan和Microosm的mRNA-miRNA相互作用分别以绿色和蓝色线显示。黄色圆圈表示推测受miRNAs调控的基因。

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