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.2019年9月27日19:850-859。
doi:10.1016/j.isci.2019.08.043。 Epub 2019年8月27日。

人乳腺上皮细胞Cyclin E过度表达促进上皮癌特异性拷贝数改变

附属公司

人乳腺上皮细胞Cyclin E过度表达促进上皮癌特异性拷贝数改变

塞万多·吉拉尔德斯等。 i科学. .

摘要

细胞周期蛋白E(Cyclin E)是一种关键的细胞周期调节蛋白,在失调时与肿瘤发生有关。我们之前已经表明,细胞周期蛋白E的过度表达会导致复制应激,导致在细胞周期的S期无法在特定的染色体位点完成复制。这反过来又会在后期促进染色体损伤。在这里,我们表明,在这种异常有丝分裂中存活下来的非转化人类乳腺上皮细胞克隆具有一种特定的、可复制的染色体拷贝数改变(CNA)模式,我们已对其进行了表征,并将其命名为cyclin E CNA特征。通过大量的计算方法,我们发现这种特征类似于一种在乳腺和卵巢分化上皮样肿瘤中富集的特定CNA模式。对这些克隆的CNA图谱的分析为cyclin E介导的肿瘤发生提供了潜在的机制。

关键词:生物科学;癌症;细胞生物学;分子生物学;转录组学。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明,他们没有与这项工作相关的经济利益。

数字

无
图形摘要
图1
图1
对HME1-E6克隆群体进行染色体分析,通过qPCR在先前研究中确定的一些位点测定CNA的瞬时表达Cyclin E(A)热图(Teixeira等人,2015)。对42个cyclin E克隆进行了分析,并与7个对照克隆的平均值进行了比较。蓝色,CNA上涨;红色CNA损失。α-微管蛋白编码位点的归一化。颜色的强度表示CNA的大小。(B) 短暂的细胞周期蛋白E过度表达导致特征性的CNA信号。对12个cyclin E和7个对照克隆进行CMA分析。所示数据基于CNA通话分析。底图显示所有CNA在22条染色体上的增益(+1)和损耗(-1),p值≤0.05。曼哈顿上城的绘图以对数(p)表示显著性。
图2
图2
通路和蛋白质关联分析表明,瞬时细胞周期蛋白E过度表达产生与分化的上皮样肿瘤相似的细胞状态。前20条通路和前10个与细胞周期蛋白E-CNA特征相关的蛋白质。热图中的顶栏显示了CCLE数据集中958个细胞系的cyclin E CNA特征的高低排序振幅。得分最高的基因集和蛋白质与相对分化的乳腺癌(如导管癌和基底癌)高度一致,而与分化程度较低的间质样癌、乳腺干细胞或非恶性乳腺组织不一致。通过经验排列检验及其相应的零分布、错误发现率(FDR)和关联度量置信区间的bootstrap估计来评估得分最高特征的统计显著性。
图3
图3
Onco-GPS分析表明,瞬时细胞周期蛋白E过度表达产生与上皮样癌相似的状态(a)Onco-GSP地图显示了15种癌症状态(Groger等人,2012年引入的地图变体)。(B) 与(A)中的图谱相同,但样品的颜色编码显示细胞周期蛋白E CNA信号的表达。
图4
图4
Onco-GPS地图显示Cyclin E CNA特征与上皮靶基因的激活和与上皮-间充质转化(EMT)相关的基因集的抑制一致图与图3A相同,但带有显示上皮(ZEB1靶)(A)和EMT基因集表达的彩色编码样本(B)(Groger等人,2012年)。
图5
图5
Cyclin E CNA签名的Onco-GPA映射投影到Pan-cancer TCGA数据集与图3A中的Onco-GPS映射相同,但从Pan-cancer-TCGA数据集中投影8029个样本。根据细胞周期蛋白E CNA信号的表达对样品进行颜色编码。
图6
图6
两个受瞬时细胞周期蛋白E过度表达影响的克隆能够在软琼脂(标尺,50μm)中培养后获得亲代细胞系HME1-E6、衍生克隆1和10以及阳性对照乳腺癌细胞系MDA-MB-231的低倍(顶部)和高倍(底部)放大图像。(B) 量化每个细胞系中形成的可测量菌落数(>50μm)。星号表示通过未标记t检验(***)确定的具有统计意义的变化,p<0.001;(****)p<0.0001。所有值均表示六个独立实验的平均值±SD。(C) 12个克隆中C-Myc转录水平的量化。(D) 基因转录水平的量化反式被c-Myc激活。“P”是指亲本细胞系HME1-E6。通过经验排列检验及其相应的零分布、错误发现率(FDR)和关联度量置信区间的bootstrap估计来评估得分最高特征的统计显著性。
图7
图7
1030个癌症衍生细胞系的细胞周期蛋白E CNA信号与30个全局CNA信号的比较热图中的顶条显示了CCLE数据集中1030个细胞系的细胞周期蛋白E CNA信号的高到低排序幅度。热图显示了30个全球CNA特征中每个特征的振幅。从图中可以看出,签名S7是最佳匹配。通过经验排列检验及其相应的零分布、错误发现率(FDR)和关联度量置信区间的bootstrap估计来评估得分最高特征的统计显著性。
图8
图8
S7 CNA签名在热图中生成并行转录签名顶栏显示了CCLE数据集中958个细胞系中细胞周期蛋白E CNA签名的高低排序幅度。第二条显示基因在周期蛋白E标记中拷贝数增加的区间内的联合表达,而第三条显示在拷贝数减少的区间内基因的联合表达。红色代表较高的转录水平,而蓝色代表较低的转录水平。通过经验排列检验及其相应的零分布、错误发现率(FDR)和关联度量置信区间的bootstrap估计来评估得分最高特征的统计显著性。

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