A novel functional polymorphism of GFAP decrease glioblastoma susceptibility through inhibiting the binding of miR-139

doi:10.18632/aging.101442

.2018年5月10日；10(5):988-999.

doi:10.18632/aging.101442。

一种新的功能多态性GFAP公司通过抑制miR-139的结合降低胶质母细胞瘤的易感性

附属公司

¹青岛大学上海神经医学中心神经外科，中国上海。
²中国上海市普陀区人民医院神经外科。
^三中国山东省日照市日照市人民医院病理科。
⁴复旦大学华山医院神经外科，中国上海。
⁵苏州大学附属第一医院心血管科学研究所心血管外科，苏州，中国。

^#贡献均等。

PMID： 29746255
预防性维修识别码： PMC5990380型
内政部： 10.18632/aging.101442

一种新的功能多态性GFAP公司通过抑制miR-139的结合降低胶质母细胞瘤的易感性

王杰（音译）等。老龄化（纽约州奥尔巴尼市）. 2018.

.2018年5月10日；10(5):988-999.

doi:10.18632/aging.101442。

作者

王杰（音译）^#¹, 王明磊^#², 王长辉¹, 孙树燕^三, 张汉兵（Han-Bing Zhang）¹, 杨阳江¹, 徐启武⁴, 王颖（音）⁵, 石新谷⁴

附属公司

¹中国上海，青岛大学上海神经医学中心神经外科。
²中国上海市普陀区人民医院神经外科。
^三中国山东省日照市日照市人民医院病理科。
⁴复旦大学华山医院神经外科，中国上海。
⁵苏州大学附属第一医院心血管科学研究所心血管外科，苏州，中国。

^#贡献均等。

PMID： 29746255
预防性维修识别码： PMC5990380型
内政部： 10.18632/aging.101442

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统外最常见的实体瘤。然而，GBM背后的遗传因素在很大程度上仍不清楚。先前的研究表明胶质纤维酸性蛋白(GFAP公司)可能对GBM的攻击性起着重要作用，也导致其整体生存能力较差。本研究旨在测试（1）GFAP公司单核苷酸多态性（SNPs）和GBM细胞化疗耐药和转移，以及（2）解释其影响的分子机制。四个标签SNPGFAP公司对667名受试者进行了初步基因分型，并通过在线生物信息工具进一步分析了显著的SNP。SNP rs11558961与GBM易感性显著相关。据预测，它会影响microRNA（miR）-139与3'UTR的结合GFAP公司基因。在功能实验中，我们发现与C等位基因构建物相比，转染rs11558961 G等位基因的细胞基线荧光素酶活性较低，对miR-139的变化更敏感。此外，rs11558961 C>G变异降低了GBM细胞的耐药性和迁移能力。综上所述，rs11558961可能通过促进miR-139的结合而影响GBM细胞的耐药性和进展，最终降低GBM的敏感性。本研究将为临床试验设计的优化和治疗方案的个体化提供依据。

关键词：GFAP；耐药；功能多态性；胶质母细胞瘤；转移；miR-139。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
**rs11558961影响的二级结构*GFAP公司*mRNA。在电子版中预测rs11558961对RNA折叠结构的影响。**对应于rs11558961C的自由能或熵的结构和山图(A类)或G等位基因(B类). 在G等位基因中，有一个新出现的miR-139结合位点暴露。

图2
**SNP rs11558961影响U251细胞中的萤光素酶活性。**(A类)报告质粒构建示意图。它显示荧光素酶报告子携带两个rs11558961-C等位基因、G等位基因或荧光素酶基因3'UTR突变序列的拷贝。(B类)该图代表了miR-139和*GFAP公司*具有C、G等位基因或突变的3′UTR。C、G等位基因和突变体以星号（*）突出显示。(C类,D类)在转染C等位基因、G等位基因或突变构建物的U251细胞中，测量相对荧光素酶活性（与Renila荧光素酶相比）。用对照miR、miR-139模拟物或antagomir-miR-139处理不同组的细胞。每组重复六次，实验重复三次**P（P）*<0.05，ns：治疗组与对照组比较无显著性差异。

图3
**miR-139被抑制*GFAP公司*在U251细胞中表达。**(A类,B类)蛋白质印迹分析*GFAP公司*不同基因型患者GBM组织中的表达(A类)以及相应的定量分析(B类). (C类,D类)蛋白质印迹分析*GFAP公司*用不同剂量的miR-139模拟物或antagomir-miR-139转染U251细胞。(E类,F类)灰度量化*GFAP公司*蛋白质表达水平。每个实验重复三次**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01，ns：治疗组与对照组比较无显著性差异。

图4
**rs11558961 C>G变异降低了GBM原代细胞的化疗耐药性，并增加了伊马替尼诱导的细胞凋亡。**(A类)Hoechst 33258染色后在荧光显微镜下检测不同基因型细胞的凋亡状态。(B类)通过Image J软件进行量化分析。所有实验均一式三份。数据表示为平均值±标准偏差。比例尺=100μm**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01.

图5
**不同基因型rs11558961的GBM原代细胞的波形蛋白组织和迁移。**(A类)rs11558961 CC、CG和GG细胞中波形蛋白免疫染色的代表性共焦显微镜图。绿色：Vimentin；蓝色：DAPI。(B类)不同组波形蛋白荧光的定量分析。(C类)不同基因型细胞的迁移。实验重复了三次。数据表示为平均值±标准偏差。比例尺=50μm**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01.

图6
**rs11558961的潜在功能示意图*GFAP公司*GBM的表达和进展。**rs11558961变异G等位基因可能减少*GFAP公司*通过形成miR-139结合位点表达，进一步抑制GBM细胞的转移和耐药性。

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1. Brommeland T、Rosengren L、Fridlund S、Hennig R、Isaksen V。血清胶质纤维酸性蛋白水平与高级别胶质瘤的肿瘤体积相关。神经病学学报。2007; 116:380–84. 10.1111/j.1600-0404.2007.00889.x号-内政部-公共医学

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[1] Xiao Y、Decker PA、Rice T、McCoy LS、Smirnov I、Patoka JS、Hansen HM、Wiemels JL、Tihan T、Prados MD、Chang SM、Berger MS、Kosel ML等……SSBP2变异与胶质母细胞瘤患者的生存相关。《临床癌症研究》，2012年；18:3154–62. 10.1158/1078-0432.CCR-11-2778-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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