Unraveling the role of KIAA1199, a novel endoplasmic reticulum protein, in cancer cell migration

doi:10.1093/jnci/djt224

.2013年9月18日；105（18）：1402-16。

doi:10.1093/jnci/djt224。 Epub 2013年8月29日。

揭示新型内质网蛋白KIAA1199在癌细胞迁移中的作用

尼基·A·埃文森¹, 杰姆·库斯库, 黄连元, 凯文·扎拉比, 安托万·杜福尔, Pournima Kadam公司, 胡友军, 阿什利·普尔科斯基·格罗斯, 韦迪·F·巴胡, 斯坦利·祖克, 曹健

附属公司

附属

¹作者所属单位：医学/癌症预防系（NAE、CK、H-LN、KZ、AD、AP-G、JC）、病理系（YH、JC；纽约州诺思波特退伍军人事务医疗中心研究部（H-LN，PK，SZ）；加拿大不列颠哥伦比亚大学血液研究中心、生物化学和分子生物学系、口腔生物和医学系（AD）。

PMID： 23990668
预防性维修识别码： PMC3776264型
内政部： 10.1093/jnci/djt224

揭示新型内质网蛋白KIAA1199在癌细胞迁移中的作用

尼基·A·埃文森等。美国国家癌症研究所. 2013.

.2013年9月18日；105（18）：1402-16。

doi:10.1093/jnci/djt224。 Epub 2013年8月29日。

作者

附属

¹作者所属单位：医学/癌症预防系（NAE、CK、H-LN、KZ、AD、AP-G、JC）、病理系（YH、JC；纽约州诺思波特退伍军人事务医疗中心研究部（H-LN，PK，SZ）；加拿大不列颠哥伦比亚大学血液研究中心、生物化学和分子生物学系、口腔生物和医学系（AD）。

PMID： 23990668
预防性维修识别码： PMC3776264型
内政部： 10.1093/jnci/djt224

摘要

背景：细胞迁移是癌症转移的关键决定因素，对相关基因的更好了解将有助于确定新的靶点，以防止癌症传播。KIAA1199已被证明在人类癌症中上调，但其在癌症进展中的作用迄今尚不清楚。

方法：通过检测KIAA1199在人类癌症标本中的表达来评估临床相关性。采用体外和体内研究来确定KIAA1199在癌症进展中的功能。显微镜下测定KIAA1199的细胞定位。SNAP-tag下拉分析用于识别KIAA1199的结合伙伴。使用荧光分光光度法和荧光共振能量转移分析评估钙水平。Western blotting分析信号通路。学生t检验用于评估差异。所有统计检验都是双向的。

结果：KIAA1199在浸润性乳腺癌标本中上调，与患者生存率呈负相关。MDA-MB-435癌细胞中KIAA1199的沉默导致间质-上皮转变，降低了体外细胞迁移能力（减少75%；P<0.001），并减少了体内转移（减少80%；P<0.001）。获得功能分析进一步证明了KIAA1199在细胞迁移中的作用。KIAA1199增强细胞迁移需要内质网（ER）定位，在内质网中与伴侣结合免疫球蛋白（BiP）形成稳定的复合物。在KIAA1199中发现了一个新的ER抑制基序，它是ER定位、BiP相互作用和增强细胞迁移所必需的。从机制上讲，KIAA1199被发现可介导内质网钙渗漏，由此导致的胞浆钙增加最终导致蛋白激酶Cα活化和细胞迁移。

结论：KIAA1199是一种新的细胞迁移促进基因，在维持癌症间充质状态方面发挥着关键作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
KIAA1199与人类乳腺癌的临床相关性。A类)KIAA1199 mRNA表达分析，使用实时逆转录聚合酶链反应，通过激光捕获显微切割方法从福尔马林固定的、石蜡包埋的人类导管原位癌（DCIS）、浸润性乳腺癌和良性乳腺上皮对照的组织切片中分离RNA。每个条形代表平均值±标准偏差。学生t吨测试用于评估差异。所有统计检验都是双向的。B类和C类)KIAA1199在乳腺癌组织中的组织分布。良性乳腺癌、DCIS、浸润性导管癌和小叶性乳腺癌组织样本(B类)以及来自包含侵袭性乳腺癌和良性乳腺组织的人类乳腺癌组织微阵列（美国Biomax公司）(C类)用抗KIAA1199抗体进行免疫组织化学分析（IHC）。组织类型的代表性图像(B类)浸润性乳腺癌组织芯片样本的染色强度(C类)如图所示。棒材=50µm。KIAA1199 IHC图表中总结的总体结果，其中+表示KIAA1198染色的强度水平，数字等于每个组织类型具有指示强度水平的病例数。Aχ²该试验用于评估KIAA1199染色强度水平的差异。所有统计检验都是双向的。D类)患者生存概率关联（卡普兰——三组乳腺癌患者中KIAA1199表达的Meier分析（DNA微阵列数据挖掘）。使用Log-rank（Mantel-Cox）确定统计显著性。所有统计检验都是双向的。

**图2。**
KIAA1199是一种新型的细胞迁移促进基因。A类)荧光素酶（Luc-）和KIAA1199-沉默MDA-MB-435细胞的Western blotting分析证实KIAA1199内源性表达下调。以转染载体的COS-1细胞和KIAA1199 cDNA作为对照。Tubulin被用作负荷控制(**顶部面板**). 使用KIAA1199特异性引物，通过实时逆转录聚合酶链反应分析总RNA。使用看家基因对KIAA1199的表达进行标准化*HPRT-1型*(**底部面板**). 底部面板的标签与顶部面板中的标签相对应。每一条代表平均值±标准偏差****P（P）<*.001.所有统计检验均为双侧检验。代表三个单独实验，每个实验有两个重复。B类)表达Luc小发夹RNA（shRNA）对照和KIAA1199 shRNA的MDA-MB-435癌细胞的形态学检查（相位对比图像）。用TRITC-类球蛋白染色（F-actin）检测丝状肌动蛋白在KIAA1199-沉默和对照MDA-MB-435细胞中的分布。比例尺=20µm。三个单独实验的代表性图像。C类)使用上皮-间充质转化（EMT）标记物抗体对表达Luc或KIAA1199 shRNAs的MDA-MB-435细胞（对照）或MDA-MB-4 35细胞的总细胞裂解物进行Western blotting分析。β-肌动蛋白作为负荷对照。三个单独实验的代表性图像。D类)如图所示，使用表达shRNAs的MDA-MB-435细胞进行Transwell室迁移试验。每个条形代表三次独立实验平均值的平均值±标准误差。学生t吨测试用于评估差异****P（P）<*.001.所有统计检验均为双侧检验。E类)瞬时转染KIAA1199 cDNA的Luc-和KIAA1199-沉默MDA-MB-435细胞的Western blotting分析(**顶部面板**). β-肌动蛋白作为负荷对照。三个单独实验的代表性图像。使用Transwell室迁移试验评估细胞迁移能力(**底部面板**). 每个条形代表三次独立实验平均值的平均值±标准误差。学生t吨测试用于评估差异。所有统计检验都是双向的。F类)使用转染有cDNA的MCF-7细胞进行Transwell室迁移测定，如图所示(**顶部面板**). 每个条形代表三次独立实验平均值的平均值±标准误差。学生t吨测试用于评估两个实验的差异****P（P）<*.001.所有统计检验均为双侧检验。细胞迁移能力也使用基于点的细胞迁移分析来评估，方法是通过监测细胞远离初始点的移动(**底部面板**). 三个单独实验的代表性图像。克)使用EMT标记和KIAA1199抗体对稳定表达绿色荧光蛋白（GFP）（对照）或KIAA1199-GFP cDNA的MCF-7细胞的细胞裂解物进行Western blotting分析。β-肌动蛋白作为负荷对照。三个单独实验的代表性图像。**H（H）**)如图所示，对表达shRNAs的MDA-MB-435细胞进行三维侵袭试验。通过监测细胞远离初始三维细胞基质点的运动，在显微镜下确定侵入的细胞。图像表示第8天的相位对比显微镜。比例尺=50µm。三个重复实验的代表性图像。

**图3。**
MDA-MB-435细胞中KIAA1199的沉默导致肿瘤生长减弱并抑制肺转移。A类)将稳定感染对照荧光素酶（Luc）小发夹RNA（shRNA）或KIAA1199 shRNA的MDA-MB-435细胞注射到4-5周龄雌性裸鼠的乳腺脂肪垫中。以亲代细胞（无感染）作为对照。每4天测量一次肿瘤大小。n=每组8只小鼠。B类)使用稳定表达Luc shRNA或KIAA1199 shRNA-2的MDA-MB-435细胞，使用CellTiter-Glo进行5天以上的细胞增殖试验。以亲代细胞（无感染）作为对照。每个条形代表三次独立实验平均值的平均值±标准误差。C类)实验结束时用显微镜测定每只小鼠的肺微转移数量。学生t吨测试用于评估差异****P（P）<*.001.所有统计检验均为双侧检验。D类)显示了有（Luc shRNA）或无（KIAA1199 shRNA-1和-2）转移的肺部的典型苏木精和伊红染色图像。**箭头线**表明肺部有转移瘤。插图代表肺组织的扩大区域。比例尺=100µm。E类)注射表达Luc shRNA或KIAA1199 shRNA-1或-2的MDA-MB-435细胞的小鼠肿瘤组织的代表性免疫组织化学图像，用抗KIAA1198抗体染色。在表达KIAA1199 shRNAs的组织中观察到轻微到无染色。比例尺=100μm。F类)尾静脉注射肿瘤细胞8周后小鼠肺转移的发生率。Aχ²精确测试*P（P）*进行数值评估差异。所有统计检验都是双向的。呈现典型的苏木精和伊红染色肺组织切片。n=每组7只小鼠。比例尺=50μm。

**图4。**
KIAA1199是一种新型内质网驻留蛋白。A类)使用用绿色荧光蛋白（GFP）、MMP-14-GFP和KIAA1199-GFP嵌合cDNA转染的表达钙网蛋白-橙色荧光蛋白（OFP）的COS-1细胞对KIAA1199细胞定位进行显微镜测定，然后进行共聚焦显微镜检查。**虚线箭头线**代表从细胞核到质膜的方向。插图表示显示多边形网格的放大区域。比例尺=10µm。来自三个单独实验的代表性图像。B类)使用抗KIAA1199和蛋白二硫异构酶（PDI）抗体对MDA-MB-435癌细胞内源性KIAA1199-免疫荧光染色的共焦显微镜检查(**顶部面板**). 使用Zeiss LSM 3.2软件，在KIAA1199和PDI染色之间发现78.8%的共定位（底部面板）。图像表示用于显示ER多边形网格的单元的一部分。比例尺=10µm。来自三个单独实验的代表性图像。C类)使用KIAA1199抗体对表达荧光素酶（Luc）小发夹RNA（shRNA）或KIAA1199-shRNA-2的MDA-MB-435细胞中内源性KIAA1199.的免疫荧光染色进行显微镜检查。KIAA199沉默细胞中未观察到染色。比例尺=20µm。来自三个单独实验的代表性图像。D类)KIAA1199在ER中的动力学。对表达KIAA1199-GFP的环己酰亚胺处理的COS-1细胞进行光漂白分析后，荧光恢复的荧光强度随ER中KIAA1199-1GFP的时间而变化（顶面板）。显示了漂白前、漂白后立即以及600秒后的典型细胞图像（底部面板）。方框1显示漂白区域。方框2显示了未漂白区域。来自三个单独实验的代表性图像。

**图5。**
迁移需要通过结合免疫球蛋白（BiP）相互作用来保持KIAA1199的内质网（ER）。A类)KIAA1199缺失突变体示意图。所有突变均含有KIAA1199信号肽(**绿色盒子**)和Myc标签**（粉色方框**)融合到每个突变体的C末端。B类)使用抗Myc抗体转染一系列KIAA1199缺失突变体的COS-1细胞的三氯乙酸沉淀条件培养基（CM）和细胞裂解物的Western blotting分析。Tubulin被用作负荷控制。来自三个单独实验的代表性图像。C类)使用抗MMP-14抗体对转染cDNA的COS-1细胞中TCA沉淀的CM和细胞裂解物进行Western blotting分析。β-肌动蛋白作为负荷对照。来自三个单独实验的代表性图像。D类)使用抗MMP-14抗体对转染cDNA的COS-1细胞进行免疫染色。插图表示详细结构的放大区域。比例尺：左上面板=5μm；其他面板=10μm。来自三个单独实验的代表性图像。E类)如上所述，用cDNA转染的COS-1细胞的Transwell室迁移测定。每个条形代表三次独立实验平均值的平均值±标准误差。学生t吨测试用于评估差异。所有统计检验都是双向的。F类)如图所示，使用转染cDNA的COS-1细胞进行SNAP下拉分析，然后进行Western blotting分析(**顶部面板**). 输入（SNAP抗体；**中间面板**)和负荷控制（微管蛋白抗体；**底部面板**)用Western blotting检测。来自三个单独实验的代表性图像。克和**H（H）**)利用瞬时表达BiP或荧光素酶（Luc）小发夹RNA（shRNA）的COS-1细胞和载体pcDNA进行跨阱室迁移分析_三和KIAA1199 cDNA(克)或转染cDNA的COS-1细胞(**H（H）**). 每个条形代表三次独立实验平均值的平均值±标准误差。学生t吨测试用于评估差异****P（P）<*.001.所有统计检验均为双侧检验。

**图6。**
KIAA1199在内质网（ER）中的表达导致ER-Ca²⁺释放和增加胞浆钙²⁺导致细胞迁移增强。A类)细胞溶质钙的流式细胞术²⁺在转染COS-1细胞中装载钙绿1-AM和碘化丙啶。以载体、质膜锚定的MMP-14和ER标记的可溶性MMP-14为对照。来自三个单独实验的代表性图像。B类)细胞溶质钙的荧光光谱测定²⁺在FURA-2AM-负载COS-1和MCF-7细胞中稳定表达KIAA1199或载体控制cDNA。荧光强度比（340/380nm发射；Ca²⁺结合/未结合）绘制细胞溶质钙的时间曲线²⁺.RFU=相对荧光单位。来自三个单独实验的具有代表性的图像，使用副本执行。C类)荧光共振能量转移分析法测定ER-Ca²⁺在载体和稳定表达COS-1和转染D1ER cDNA的MCF-7细胞中的水平。通过测量单个细胞来确定黄色荧光蛋白（YFP）/青色荧光蛋白（CFP）的比率。载体pQCXIP：COS-1（n=23）和MCF-7（n=29）；KIAA1199:COS-1（n=32）和MCF-7（n=16）。R（右）_最小值用3mM EGTA+2mM离子霉素处理细胞测定。学生t吨测试用于评估差异****P（P）<*.001.所有统计检验均为双侧检验。来自三个单独实验的代表性图像，每个实验每个细胞条件至少有15个细胞。D类和E类)划痕伤口愈合试验用于评估1,2-双（2-氨基苯氧基）乙烷-N，N，N'，N'-四乙酸四（乙酰氧基甲酯）（BAPTA-AM）对KIAA1199-介导的COS-1和MCF-7稳定细胞迁移的影响。显示了三个单独实验中的一个在0小时和18小时放大倍数为4倍时拍摄的COS-1细胞的代表性图像(D类,**顶部面板**). 使用NIS Elements BR 3.2软件（Nikon，Melville，NY）分析受伤区域褶皱变化的量化(D类,**底部面板**、和E类)比例尺=100μm。每个条形代表三次独立实验平均值的平均值±标准误差。学生t吨测试用于评估差异。所有统计检验都是双向的。

**图7。**
KIAA1199介导的细胞迁移涉及KIAA1199-结合免疫球蛋白（BiP）-内质网（ER）钙释放-蛋白激酶Cα（PKCα）的信号级联。A类)使用非选择性磷酸化PKCγ（p-PKC）抗体对稳定表达载体控制或KIAA1199 cDNA的MCF-7细胞进行Western blotting分析。来自三个单独实验的代表性图像。GFP=绿色荧光蛋白。B类)使用抗磷酸化PKCγ抗体对稳定表达载体对照或KIAA1199的MCF-7细胞进行免疫荧光染色。荧光信号强度沿**白色箭头线**使用Metamorph软件绘制图形。比例尺=10μm。来自三个单独实验的代表性图像。C） MCF-7稳定细胞的全细胞（WC）和分馏细胞裂解物（胞浆[细胞]；膜[膜]）的Western blotting分析(**顶部面板**)以及来自MDA-MB 231野生型（WT）、荧光素酶（Luc）小发夹RNA（shRNA）和KIAA1199 shRNA-1和-2细胞的分馏细胞裂解物(**底部面板**)使用抗泛PKCα抗体。Tubulin被用作负荷控制。来自三个单独实验的代表性图像。D类)使用抗泛PKCα抗体对经二甲基亚砜或1,2-双（2-氨基苯氧基）乙烷-N，N，N'，N'-四乙酸四（乙酰氧基甲酯）（BAPTA-AM）处理的COS-1稳定细胞的分馏细胞裂解物进行Western blotting分析。Tubulin被用作负荷控制。来自三个单独实验的代表性图像。E类)实时逆转录聚合酶链反应(一)和蛋白质印迹(b条)表达抗Luc或PKCαshRNAs的COS-1细胞中PKCα的分析。代表三个单独实验，每个实验有两个重复。通过Transwell室迁移试验检测了沉默KIAA1199转染或载体控制的COS-1细胞中PKCα对细胞迁移的影响(**c（c）**). 每个条形代表三次独立实验的平均值±标准偏差。学生t吨测试用于评估两个实验的差异****P（P）<*.001.所有统计检验均为双侧检验。

**图8。**
KIAA1199介导的细胞迁移的假设模型。通过活化B细胞核因子κB（NF-κB）与KIAA1199启动子的直接结合，在人类癌症中暴露于应激（例如实体肿瘤中癌细胞经常经历的缺氧状态）后，KIAA119的表达上调。内质网（ER）内的KIAA1199蛋白与结合免疫球蛋白（BiP）相互作用，导致内质网钙渗漏，导致胞浆钙水平的积累。细胞溶质钙增加导致蛋白激酶Cα（PKCα）移位和活化，从而激活参与增强癌细胞迁移的下游信号通路。钙⁺⁺=钙；ERK1/2=细胞外信号调节激酶；MEK1/2=丝裂原活化蛋白激酶；PI3K=磷脂酰肌醇3激酶；Rac1=Ras-related C3肉毒毒素底物1；Raf1=v-raf-1小鼠白血病病毒癌基因同源物1；Ras=大鼠肉瘤。

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