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.2013年1月15日；304（2）：H269-81。
doi:10.1152/ajpheart.00158.2012。 Epub 2012年11月2日。

MAP激酶激酶激酶激酶-2（MEKK2）调节低氧性肺动脉高压右心室肥厚性重构

R戴尔·布朗 1, S凯利·安布勒, 李敏（音）, 蒂莫西·沙利文, 劳伦·亨利, 约瑟夫·克罗斯诺（Joseph T Crossno Jr）, 卡林·S·朗, 蒂莫西·加林顿, 库尔特·斯坦马克
附属公司

MAP激酶激酶激酶激酶-2（MEKK2）调节低氧性肺动脉高压右心室肥厚性重构

R戴尔·布朗等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. .

摘要

肺动脉高压（PH）导致心脏右心室（RV）压力过载，引发病理性RV重塑，最终导致右心衰竭。大量研究表明，通过MAPK超家族的信号转导介导病理性心脏重塑。这些考虑使我们测试了调节蛋白MAPKKK-2（MEKK2）有助于低氧诱导的PH中RV肥大的假设。MEK02（-/-）小鼠和年龄匹配的野生型（WT）小鼠转基因小鼠暴露于慢性低压缺氧（10%O（2），6周），并与常压下的动物进行比较。暴露于慢性缺氧诱导的WT和MEKK2（-/-）小鼠PH值。对于PH，WT小鼠表现出RV肥大，表现为RV重量与体重的比率增加，舒张时RV壁厚增加，与正常氧合对照动物相比心肌细胞增大。相比之下，慢性缺氧后WT小鼠RV肥大的这些测量值在MEKK2（-/-）小鼠中都有所减弱。此外，慢性缺氧导致WT小鼠肥大和炎症基因表达的改变，与病理性RV重塑一致；与WT小鼠相比，MEKK2缺失选择性抑制炎症基因表达。MEKK2的作用部分通过调节其效应物ERK5的丰度和磷酸化来介导。总之，MEKK2的信号转导有助于RV肥大和改变心肌炎症基因的表达，以应对低氧诱导的PH。针对MEKK1的治疗可能保护人类PH心肌免受肥大和病理重塑。

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数字

图1。
图1。
慢性缺氧小鼠的肺动脉高压（PH）参数。实验动物暴露于慢性缺氧或正常大气中，如材料和方法进行端点测量。A类：右心室（RV）收缩压。右心室收缩压通过直接心导管测量，如材料和方法.n个=常氧组11-13只动物，缺氧组7-8只动物。B类：红细胞生成。红细胞压积按照材料和方法.n个=11-12只正常氧组动物和4-5只缺氧组动物。C类肺实质血管肌化的免疫组织化学染色。肺组织进行平滑肌α-肌动蛋白（SMA）免疫染色，如材料和方法箭头表示肺实质中的免疫反应微血管（直径≤50-μm）。比例尺=100μm。MEKK2公司−/−，MEKK2击倒（KO）。天：肺实质新生肌肉化的定量。SMA-免疫活性血管如图所示C类按中所述确定材料和方法.n个=7只动物/组*P（P）<0.05应变匹配的低氧与常压动物+P（P）WT和MEKK2之间的等效实验处理<0.05−/−菌株。
图2。
图2。
右心室肥大的解剖学测量。实验动物暴露于慢性缺氧或正常大气中。对心脏进行解剖，获得心脏的指示重量和总体重，如材料和方法。显示了统计比较。A类：RV与[左心室（LV）+隔膜]的重量比。B类：RV和LV的重量比与体重（BW）。n个=4-5只动物/组。不另作说明，不重要。
图3。
图3。
RV功能和形态测定的回声心动图评估。对队列进行超声心动图分析(n个=7）每种实验条件下的动物。血液动力学和心功能参数以及形态测量如所述材料和方法.A类：肺动脉流出的超声心动图。WT常氧患者的代表性PA多普勒血流图像(左边)和缺氧(正确的)展示了动物。B类：PA血流动力学参数的量化。C类：右心室的超声心动图成像。典型的超声心动图M型(左边)和B模式(正确的)图中显示了用于测量RV形态和功能的解剖标志。RVIDd，舒张时RV内径（d）；收缩期RVID、RV间期直径。刻度单位为毫米。天：心脏回波参数的量化*P（P）<0.05，应变匹配的低氧与常压动物+P（P）与WT和MEKK2相比，等效实验治疗<0.05−/−菌株。
图4。
图4。
低氧诱导PH小鼠心肌细胞肥大。将小鼠暴露于慢性缺氧或正常大气中。对心脏进行处理，用荧光小麦胚芽凝集素染色，并按照材料和方法.A类：显示WT和MEKK2 RV游离壁心肌细胞轮廓的代表性图像−/−（KO）小鼠暴露于正常大气或慢性缺氧。B类：汇编的定量数据。n个=7只动物/组，每只动物60-100个心肌细胞。显示了统计比较。
图5。
图5。
PH诱导的心肌细胞肥大基因mRNA表达。将动物暴露于慢性缺氧或正常大气中。肥大基因的RV表达分析如材料和方法.SERCA，肌（内质网）钙2+-ATP酶；心钠素；脑钠肽。n个=6–7只动物/实验组*P（P）<0.05，应变匹配的低氧与正常氧对照动物；†P（P）与WT和MEKK2相比，等效实验治疗<0.05−/−菌株。
图6。
图6。
PH诱导的炎症基因mRNA的表达。动物暴露于慢性缺氧或正常大气中。炎症基因的RV表达如材料和方法MCP、单核细胞趋化蛋白、SDF、基质细胞衍生因子；CXCR，C-X-C趋化因子受体。n个=4-7只动物/实验组*P（P）<0.05，应变匹配的低氧与正常氧对照动物；†P（P）与等效实验治疗相比，WT和MEKK2之间的差异<0.05−/−菌株。
图7。
图7。
RV中MEKK和MAPK丰度和磷酸化的免疫印迹分析。用所示抗体对来自指定实验动物的RV组织匀浆进行免疫印迹，如材料和方法β-肌动蛋白的免疫印迹分析用于测量车道之间的等效蛋白质负荷。A类：MEKK2和MEKK3。请注意，MEKK3的车道名称与MEKK2的相同。B类：磷酸化（p）ERK5、ERK5，pJNK和JNK。C类：定量ERK5丰度和磷酸化状态。复制实验动物的免疫印迹通过成像密度测定法测定，如材料和方法.n个=4-6只动物/实验组*P（P）<0.05，应变匹配的低氧与正常氧对照动物；†P（P）与等效实验治疗相比，WT和MEKK2之间的差异<0.05−/−菌株。
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