A direct HDAC4-MAP kinase crosstalk activates muscle atrophy program

doi:10.1016/j.molcel.2012.04.025

.2012年7月13日；47(1):122-32.

doi:10.1016/j.molcel.2012.04.025。 Epub 2012年5月31日。

直接HDAC4-MAP激酶串扰激活肌肉萎缩程序

月亮长彩¹, 托德·科恩, 托马萨·巴里恩托斯, Bin Wang（王斌）, 李明（音）, 布莱恩·西蒙斯, 郑秀阳（Jeong Soo Yang）, 格雷戈里·考克斯, 赵英明, 左宗尧

附属公司

PMID： 22658415
预防性维修识别码：下午C3398192
内政部： 2016年10月10日/j.molcel.2012.04.025

直接HDAC4-MAP激酶串扰激活肌肉萎缩程序

月亮长彩等。摩尔细胞. 2012.

.2012年7月13日；47(1):122-32.

doi:10.1016/j.molcel.2012.04.025。 Epub 2012年5月31日。

作者

月亮长彩¹, 托德·科恩, 托马萨·巴里恩托斯, Bin Wang（王斌）, 李明（音）, 布莱恩·西蒙斯, 郑秀阳（Jeong Soo Yang）, 格雷戈里·考克斯, 赵英明, 左宗尧

附属

¹美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学药理学和癌症生物学系，邮编27710。

PMID： 22658415
预防性维修识别码：下午C3398192
内政部： 2016年10月10日/j.molcel.2012.04.025

摘要

神经输入的长期缺陷激活病理性肌肉重塑，导致萎缩。在失神经肌肉中，萎缩程序的激活需要HDAC4，这是主肌肉转录因子MEF2的一种有效阻遏物。然而，连接HDAC4（一种蛋白脱乙酰酶）与萎缩机制的信号机制尚不清楚。在这里，我们确定AP1转录因子是神经源性肌肉萎缩中HDAC4的关键靶点。在失神经肌肉中，HDAC4激活AP1依赖性转录，而AP1失活再现了HDAC4缺乏并减弱了肌肉萎缩程序。我们发现HDAC4激活AP1独立于其规范转录抑制活性。令人惊讶的是，HDAC4通过激活MAP激酶级联刺激AP1活性。我们证明HDAC4结合并促进关键MAP3激酶MEKK2的脱乙酰化和活化。我们的发现建立了神经源性肌肉萎缩所必需的HDAC4-MAPK-AP1信号轴，并揭示了乙酰化和磷酸化依赖信号级联之间的直接串扰。

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数字

图1
HDAC4是失神经诱导的肌肉萎缩和AP1-细胞因子表达所必需的。（A）失神经14天后，对对照KD、对照KD和HDAC4 KD失神经小鼠TA肌肉的平均纤维CSA（横截面积）进行量化。值以控制KD的百分比表示(n个=每组3个）**P（P）*<0.05与对照组KD缺失（未配对学生t吨-测试）。（B） HDAC4介导失神经肌肉中炎性细胞因子和AP1的表达。折叠诱导*c-jun、c-fos、IL-6*和*白细胞介素1β*通过实时RT-PCR检测失神经14天后对照组或HDAC4-siRNA转染TA肌肉中的mRNA。值被归一化为肌动蛋白。误差条由实时PCR三倍生成，代表SD(n个=每组2个）。

图2
HDAC4调节的AP1转录因子对失神经诱导的肌肉萎缩和细胞因子表达至关重要。（A）的表达式*白细胞介素-6*和*白细胞介素1β*在用对照或c-fos siRNA电穿孔并去神经14天的TA肌肉中通过实时RT-PCR检测。值被归一化为肌动蛋白。列，平均值(n个=每组3个）；钢筋，SEM**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01与对照siRNA DEN（未配对学生t吨-测试）。（B）在去神经14天后，对平均纤维CSA进行量化，以确定对照KD、对照KD和c-fos KD缺失小鼠TA肌肉中的纤维大小。值以控制KD的百分比表示(n个=每组3个）***P（P）*<0.01与对照组KD缺失（未配对学生t吨-测试）。（C）的表达式*MuRF1，电子束-1*、和*肌生成素*通过实时RT-PCR在TA肌肉中测定，TA肌肉与对照组、HDAC4、c-fos或肌生成素siRNA电穿孔并失神经7天。将值归一化为GAPDH。与对照siRNA非DEN相比，计算相对折叠变化。列，平均值；钢筋，SEM。n个=每组4人**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001与对照siRNA DEN（未配对学生t吨-测试）。

图3
HDAC4通过依赖MAPK但依赖MEF2的机制激活AP1。（A） HDAC4激活AP1。AP1（AP1）(左边面板）或MEF2报告器(*正确的*检测转染HDAC4 WT表达质粒、核定位突变体（3SA）或催化死亡突变体（CAD、组氨酸802和803分别被赖氨酸和亮氨酸取代）的C2C12成肌细胞的活性。列，平均值；棒材，SD(n个= 3). ****P（P）*<0.001与对照组。（B）用HDAC4和AP1报告基因共同转染C2C12细胞，然后用MEK1/2抑制剂（U0126，10µM）、JNK抑制剂（SP600125，10μM）、p38抑制剂（SB202190，20μM）处理。然后对裂解物进行萤光素酶报告基因测定。列，平均值；棒材，SD(n个= 3). ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001与未经治疗的HDAC4过度表达相比。（C） MAP激酶途径显性阴性突变体对HDAC4诱导的AP1活化的影响。列，平均值；棒材，SD(n个= 3). ****P（P）*<0.001与HDAC4过度表达。

图4
HDAC4激活MAP激酶信号。（A）将标记的HDAC4野生型（WT）或催化死亡突变体（CAD）转染到等量表达的C2C12成肌细胞中，并使用p-MEK1/2和p-Erk1/2抗体对裂解产物进行western印迹。（B） HDAC4激活内源性p38。用Flag-HDAC4转染细胞，用抗Flag抗体（红色）和抗phopho-p38抗体（绿色）染色。Hoechst染色显示DNA（蓝色）。（C）将标记的HDAC4与HA-C-fos共同转染到C2C12成肌细胞中，并使用p-C-fos（Thr325）抗体检测C-fos的激活。

图5
HDAC4需要MEKK2来激活AP1和MEK1。（A） MEKK2 KD对HDAC4过度表达细胞中AP1活性的抑制。列，平均值；横杆，SD(n个= 3). ***P（P）*与HDAC4过度表达相比，<0.01。（B） MEKK2 KD对HDAC4诱导的MEK1活化的影响。用磷酸化-MEK1/2抗体免疫印迹法测定MEK1的激活。（C）通过双重抑制HDAC4-过度表达C2C12细胞中的MEKK2和MEKK4来抑制AP1活性。通过转染C2C12成肌细胞中的显性阴性（DN）突变体抑制MEKK2和MEKK4，并通过荧光素酶试验测定HDAC4诱导的AP1活性。列，平均值；棒材，SD(n个= 3). ***P（P）*与HDAC4过度表达相比，<0.01。

图6
MEKK2发生可逆乙酰化，HDAC4促进MEKK2-脱乙酰化。（A）检测CBP诱导的乙酰化MEKK2。将Myc-tagged MEKK2与CBP-WT或催化失活突变体（CAD）共同转染到293T细胞中。然后用乙酰化赖氨酸（Ac-K）抗体对免疫沉淀的MEKK2进行免疫印迹。（B） HDAC4与MEKK2相互作用。用Flag-HDAC4和HA-MEKK2联合转染293T细胞。对细胞裂解物进行免疫沉淀，并用所示抗体进行免疫印迹。（C）通过纯化的HDAC4 WT而非HDAC4 CAD突变体使MEKK2脱乙酰。（D） HDAC4在失神经肌肉中对MEKK2脱乙酰3天。（E）通过独立的Western blot实验定量MEKK2乙酰化和HDAC4表达。MEKK2乙酰化和HDAC4表达分别归一化为总MEKK 2和GAPDH表达。列，平均值；棒材，SD(n个=4）**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001（未成对学生的t吨-测试）。（F）在Lys 385突变的MEKK2-K385M结构中乙酰化MEKK2水平的降低，Lys 385M是ATP结合和MEK02激酶活性所需的残基。（G） MEKK2乙酰化对激酶活性的影响。编码MEKK2 WT或K385Q的蛋白质与底物HA-MEK1-K97M孵育。用p-MEK1/2抗体免疫印迹法检测激酶活性。

图7
MAPK信号级联在失神经肌肉中被激活，是神经源性肌肉萎缩正常进行所必需的。（A）去神经支配过程中HDAC4-MAPK-AP1轴的激活。对无神经支配和4天失神经支配的肌肉进行MAPK组分和所示抗体的免疫标记。（B） HDAC4-KD对失神经肌肉MAPK信号的抑制。在5天失神经后，使用电穿孔TA肌肉的裂解物或HDAC4特异性siRNA进行Western blot分析。（C）失神经肌肉中HDAC4依赖性AP1诱导7天。（D）失神经7天后，对对照KD、对照KD和MEKK2 KD缺失小鼠TA肌肉中的平均CSA纤维进行定量。值以控制KD的百分比表示(n个=每组3个）**P（P）*<0.05与对照组KD缺失（未配对学生t吨-测试）。（E） MEKK2 KD对泛素E3连接酶表达的影响。的表达式*MuRF1，电子束-1*、和*MEKK2公司*通过实时RT-PCR在用对照或MEKK2 siRNA电穿孔并失神经10天的TA肌肉中测定。将值归一化为GAPDH。列，平均值；钢筋，SEM。n个=每组3人**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01与对照siRNA DEN（未配对学生t吨-测试）。

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