Whole genome DNA copy number changes identified by high density oligonucleotide arrays

doi:10.1186/1479-7364-1-4-287

.2004年5月；1(4):287-99.

doi:10.1186/1479-7364-1-4-287。

高密度寡核苷酸阵列鉴定的全基因组DNA拷贝数变化

Jing Huang（黄晶）¹, 文伟（Wen Wei）, 简·张, 刘国英, 格雷厄姆·比格内尔, 迈克尔·斯特拉顿, P安德鲁·福特雷尔, 理查德·伍斯特, 基思·琼斯, 迈克尔·H·沙佩罗

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PMID： 15588488
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内政部： 10.1186/1479-7364-1-4-287

高密度寡核苷酸阵列鉴定的全基因组DNA拷贝数变化

Jing Huang（黄晶）等。人类基因组学. 2004年5月.

.2004年5月；1(4):287-99.

doi:10.1186/1479-7364-1-4-287。

作者

黄晶¹, 文伟（Wen Wei）, 简·张, 刘国英, 格雷厄姆·比格内尔, 迈克尔·斯特拉顿, P安德鲁·福特雷尔, 理查德·伍斯特, 基思·琼斯, 迈克尔·H·沙佩罗

附属

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PMID： 15588488
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内政部： 10.1186/1479-7364-1-4-287

摘要

DNA拷贝数的变化是大多数人类癌症常见的遗传不稳定性的标志之一。以前的基于微阵列的方法已被用于识别染色体增益和损耗；然而，他们无法在单核苷酸多态性（SNP）水平上对等位基因进行基因分型。在这里，我们描述了一种新的算法，该算法使用最近开发的基于高密度寡核苷酸阵列的SNP基因分型方法，即全基因组取样分析（WGSA），以高分辨率识别全基因组染色体的得失。通过等位基因特异性杂交，在单个阵列上合成完美匹配（PM）和错配（MM）探针，WGSA同时基因型超过10000个SNP。拷贝数算法联合使用PM强度和配对PM和MM强度值之间的区分率来识别和估计遗传拷贝数变化。将来自实验样本的值与来自包含100多个正常个体的参考集的SNP特定分布进行比较，以获得统计能力。利用SNP强度的单点分析和邻接点分析，可以确定拷贝数发生统计显著变化的基因组区域。我们使用一组人类乳腺癌细胞系确定了多个扩增和缺失区域。我们使用基于定量聚合酶链反应的独立方法验证了这些结果，并发现我们的方法既敏感又特异，能够耐受肿瘤和正常DNA混合的样本。此外，通过使用参考集中已知的等位基因频率，可以确定包含连续纯合子标记的具有统计意义的基因组区间，从而可以在不需要匹配的正常对照样本的情况下检测杂合性缺失（LOH）的区域。通过SNP基因分型将LOH分析与使用单个阵列的拷贝数估计相结合，可以进一步了解基因组改变的结构。由于平均和中位数的SNP间常染色质距离分别为244千碱基（kb）和119千碱基，该方法提供了非寡核苷酸实验方法难以实现的分辨率。

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数字

图1
**1X、3X、4X和5X相对于2X的标准对数强度图**信号强度基于302个单核苷酸多态性的两个重复的平均值，这些多态性使用国家生物技术信息中心构建33映射到X染色体。图1b将对数（拷贝数）绘制为估计对数（强度比）（C）的函数。黑点表示不同的样本（1X到5X）。红线是以对数（拷贝数）作为响应，以估计的对数强度比作为预测值的线性回归结果。蓝线表示响应的95%置信区间，即拷贝数的自然对数。

图2
**SK-BR-3乳腺癌细胞系99个常染色体单核苷酸多态性的结果**成对散点图基于三个测量：拷贝数、显著性和阈值周期的变化（ΔCt）。显著性度量由日志表示₁₀转化第页-从算法中导出的值。为了区分删除和放大，-log₁₀(第页-值）在目标值高于参考平均值时使用，即表示放大率和对数₁₀(第页-值）在目标值低于参考平均值时使用，即表示删除。副本数使用以下公式估算： $C类 o个第页年 n个 u个米 b e（电子）第页 \approx 经验 (0.659 + 0.939 \times ({\tilde{S公司}}_{j 克}^{C类} - {\hat{μ}}_{j 克}))$ ΔCt表示正常DNA样本与SK-BR-3之间的差异。Ct是报告荧光通过高于基线的固定阈值时的循环数。阳性ΔCt表示扩增，而阴性ΔCt表示缺失。

图3
**（见对页）**第8号染色体（a组）和第9号染色体（b组）分析。面板（a）和（b）左侧的图形表示拷贝数估计和基因型信息。x轴是染色体位置（国家生物技术信息中心（NCBI）建筑33）。对于每个样本，基因型信息显示在每个面板的顶部。向下的红线表示纯合基因型，而向上的绿线表示杂合基因型。每个面板显示y轴上的拷贝数估计值。垂直的绿线和红线是单个单核苷酸多态性拷贝数估计值。向上的绿线表示大于基线值2的估计，而向下的红线表示小于2的估计。黑色虚线分别表示c-MYC和p-16基因在第8和第9染色体上的相对位置。右侧的面板表示显著性结果。x轴是染色体位置（NCBI Build 33），黑色垂直线代表c-MYC（面板a）和p-16（面板b）基因的位置。y轴是原木₁₀每个给定SNP的转换p值。为了区分删除和放大，日志₁₀当目标值高于参考平均值（放大）和对数时，使用（p值）（向上的绿线₁₀当目标值低于参考平均值（删除）时，使用（p值）（向下的红线）。

图4
**连续点分析和单点分析的接收器工作特性（ROC）曲线**在每个面板中，假阳性率通过62名正常女性（2名）的漏一交叉验证的平均值来估计。使用1X、3X、4X和5X样本估计真阳性率。范围为第页-可以计算形成ROC曲线的基础的一系列假阳性率和真阳性率。小组（c）和（d）分别扩大了（a）和（b），假阳性率仅扩大到1%，而不是100%。

图5
**混合样本的杂合性缺失（LOH）分析**x轴是正常DNA样本的混合百分比。y轴是使用三种测量方法得出的剩余LOH信号的比例：LOH单核苷酸多态性（红点和线）、LOH总长度（蓝点和线。LOH区域和长度的定义在方法部分中详细描述。

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