The AMP-activated protein kinase alpha2 catalytic subunit controls whole-body insulin sensitivity

doi:10.1172/JCI16567

.2003年1月；111(1):91-8.

doi:10.1172/JCI16567。

AMP活化蛋白激酶α2催化亚单位控制全身胰岛素敏感性

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AMP活化蛋白激酶α2催化亚单位控制全身胰岛素敏感性

贝诺伊特·维奥利特等。临床研究杂志. 2003年1月.

.2003年1月；111（1）：91-8。

doi:10.1172/JCI16567。

附属

¹法国巴黎勒内·笛卡尔大学国家医学研究所遗传、发育和分子病理学系（INSERM）、国家科学研究中心（CNRS）。violet@cochin.inserm.fr

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摘要

AMP-activated protein kinase（AMPK）被认为是葡萄糖和脂质代谢的燃料传感器。为了更好地理解AMPK的生理作用，我们建立了一个敲除小鼠模型，其中AMPKalpha2催化亚基基因被灭活。AMPKalpha2（-/-）小鼠在喂食期间和与低胰岛素血浆水平相关的口服葡萄糖挑战期间出现高血糖水平。然而，在分离的AMPKalpha2（-/-）胰岛中，葡萄糖和L-精氨酸刺激的胰岛素分泌没有受到影响。AMPKalpha2（-/-）小鼠降低了胰岛素刺激的全身葡萄糖利用率，并通过高胰岛素-正常血糖钳夹技术在体内评估了肌肉糖原合成率。令人惊讶的是，在骨骼肌中表达AMPK显性负突变体的小鼠中，这两个参数都没有改变。此外，在孵育的分离AMPKalpha2（-/-）肌肉中葡萄糖转运正常。这些数据表明，骨骼肌以外组织中的AMPKalpha2调节胰岛素作用。同时，我们发现AMPKalpha2（-/-）小鼠的每日尿儿茶酚胺排泄量增加，表明自主神经系统功能改变，这可以解释体内观察到的胰岛素分泌受损和胰岛素敏感性受损。因此，肌外AMPKalpha2催化亚基可能通过调节交感神经活性，对体内全身胰岛素作用很重要。

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数字

图1
生成缺乏AMPKα2的小鼠。(一)基因组结构示意图（不按比例）*AMPKα2*野生型等位基因，*AMPKα2*基因靶向结构，*AMPKα2*靶向等位基因，以及*AMPKα2*无效等位基因。方块表示*液氧磷*位置和H表示*Hin公司*dII限制性位点。C对应编码*AMPKα2*催化域（氨基酸189-260）(b条)之后进行Southern blot分析*Hin公司*dIII消化杂合杂交后代的尾部DNA。的预期碎片大小*AMPKα2*野生型（+/+；5.3kb）和空（–/–；3.8kb）等位基因*Hin公司*dIII用指示探针进行消化和杂交（固体棒一)如图所示。(**c（c）**)对照组（+/+）和对照组（++）肝脏和腓肠肌中AMPKα1和AMPKβ2蛋白的Western blot分析*AMPKα2–/–*老鼠。(d日)对照组和对照组肝脏和腓肠肌ACC的磷酸化水平*AMPKα2–/–*老鼠。

图2
*AMPKα2–/–*小鼠对AICAR耐药，葡萄糖不耐受，葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。(一)AICAR公差测试。(b条)OGTT公司。(**c（c）**)OGTT期间20分钟的血浆葡萄糖和胰岛素水平。所有结果均表示为平均值±SEM(n个= 6–10). **P（P）*< 0.05, **P（P）< 0.001, ****P（P）*<0.0001，与对照组相比，由未配对的双尾学生t吨测试。NS，不显著。

图3
葡萄糖和L（左）-精氨酸刺激(L（左）-分离的精氨酸胰岛素分泌*AMPKα2–/–*小岛。所有结果均表示为平均值±SEM(n个= 4).P（P）未成对、双尾学生的组间差异不显著t吨测试。

图4
胰岛素刺激的葡萄糖在离体肌肉中的转运*AMPKα2–/–*老鼠。基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运(一)比目鱼和(b条)趾长伸肌的对照和*AMPKα2–/–*老鼠。所有结果均表示为平均值±SEM(n个= 4–7). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01，与未配对、双尾学生的基本情况相比t吨测试；*P（P）*与对照组相比，无显著性差异（NS）。

图5
增加每日尿儿茶酚胺排泄*AMPKα2–/–*老鼠。每日尿量(一)肾上腺素(b条)去甲肾上腺素，以及(**c（c）**)多巴胺排泄*AMPKα2–/–*老鼠。所有结果均表示为平均值±SEM(n个= 6). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*与对照组相比，未配对、双尾t吨测试。还显示了酚妥拉明和普萘洛尔、α-和β-肾上腺素能阻滞剂分别对对照组葡萄糖挑战反应的影响(d日)以及*AMPKα2–/–*(**e（电子）**)老鼠。所有结果均表示为平均值±SEM(n个= 5). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01，未配对、双尾学生的生理盐水治疗组与酚妥拉明治疗组t吨测试；*P（P）*生理盐水组与普萘洛尔组比较无显著性差异。

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