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美国癌症研究杂志。2019; 9(1):22–35。
2019年1月1日在线发布。
预防性维修识别码:PMC6356923型
PMID:30755809

过表达ACP5对结直肠癌有预后价值,并通过FAK/PI3K/AKT信号通路促进细胞增殖和肿瘤发生

摘要

抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP/ACP5)与许多恶性肿瘤的进展相关。然而,ACP5在结直肠癌(CRC)中的作用尚未完全阐明。在本研究中,我们试图确定ACP5在CRC进展中的作用。免疫组化显示,285例CRC患者ACP5高表达与肿瘤大小、肿瘤分类、淋巴结转移、远处转移和晚期癌症呈正相关。此外,ACP5高表达与总体生存率低和无病生存率显著相关。然后,ACP5的异位表达促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭,而ACP5表达的抑制导致结肠直肠癌细胞系的细胞增殖和侵袭降低在体外此外,抑制ACP5也抑制移植瘤的生长体内此外,我们发现ACP5的过度表达正调控CRC细胞中的p-FAK、p-PI3K和p-AKT。ACP5耗竭则表现出相反的效果。此外,FAK在CRC细胞中的过度表达可以恢复siRNAs-ACP5导致的细胞增殖和侵袭能力下降。最后,我们发现Akt抑制剂MK2206对活性的抑制可以部分降低ACP5对CRC细胞增殖和侵袭的积极作用。总之,我们的研究结果表明,ACP5过表达可能通过调节FAK/PI3K/AKT信号通路,作为结直肠癌患者预后不良的指标,这可能是结直肠癌治疗的潜在治疗途径。

关键词:大肠癌、ACP5、FAK/PI3K/AKT信号通路与预后

介绍

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,也是世界上第三大癌症相关死亡原因[1,2]。CRC的发展和进展涉及肿瘤抑制基因和肿瘤相关基因的大量遗传和表观遗传改变,到目前为止,我们对其分子机制知之甚少[,4]。由于早期缺乏特定症状,患者通常在晚期被发现,CRC患者的总预后较差[5]。因此,阐明CRC的分子机制,寻找特异、敏感的分子靶点,对早期诊断、有效治疗和预测预后至关重要。

抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP/ACP5)是一种金属蛋白酶,定位于染色体19p13.2,跨度约3 kb,属于酸性磷酸酶家族,催化正磷酸单酯转化为醇和正磷酸[6,7]。此外,它由975bp的开放阅读框组成,编码35-37kDa的含铁糖蛋白[8]。累积的研究表明,ACP5广泛参与各种恶性过程,包括不受控制的增殖[9],化疗耐药[9]、细胞侵袭和转移[10]。ACP5的表达在卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤中显著上调,是广泛骨转移的有用血清标志物[10-14]。最近的研究报道过表达的ACP5促进肝癌和胃癌的远端转移[15,16]。然而,ACP5在CRC中的功能作用和潜在分子机制尚未研究。这促使我们探索ACP5在人类结直肠癌中的作用。

材料和方法

临床标本采集

本研究已经上海交通大学医学院仁济医院伦理委员会批准。我们的研究纳入了317名结直肠癌患者的队列(32名新鲜冷冻的结直肠癌病人和285对石蜡切片结直肠癌病例)。该队列中包含的所有肿瘤组织和匹配的相邻非肿瘤组织均来自2007年1月至2017年12月接受手术的患者。收集临床和病理资料,包括年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、血清癌胚抗原(CEA)水平和TNM分期。所有接受过术前治疗(如放疗或化疗)的患者均被排除在外。无病生存期(DFS)是指从手术到CRC首次复发和远处转移所经过的时间。随访时间是从手术日期到死亡日期或最后一次已知随访日期计算的。随访数据于2018年4月停止。所有患者均知情,该流程得到上海交通大学医学院仁济医院伦理委员会的批准,并获得每位患者的书面知情同意书。

细胞培养和转染

人CRC细胞系(HT-29、HCT116、SW480、SW1116和SW620)购自美国类型培养物收集中心(ATCC,Manassas,VA,USA),并保存在我们的实验室中。所有这些细胞都是在37°C的特定培养基中培养的,该培养基中添加了10%(体积/体积)胎牛血清(FBS)和1%抗生素(青霉素和链霉素),培养温度为37°C,培养箱湿度为5%CO2条件。

针对ACP5(siRNAs-ACP5)或FAK(siRNAs-FAK)和阴性对照(siRNAs-Control)的小干扰RNA(siRNA)由GenePharma(中国上海)专门合成。过表达质粒(pcDNA3.1-ACP5和pcDNA3.1-FAK)购自Genearray Biotechnology(中国上海)。细胞在70%的汇合处培养,然后根据制造商的协议,使用Lipofectamine 2000(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)转染siRNA。用1μmol/L的AKT抑制剂MK2206(CST Danvers,MA)处理CRC细胞48小时。转染后48小时收集细胞进行RT-qPCR、western blotting或其他以下分析。

总RNA提取和定量实时PCR

根据制造商的说明,使用Trizol试剂(Invitrogen,Carlsbad,USA)从CRC组织或细胞系中提取总RNA。根据制造商的协议,使用PrimeScript RT试剂盒(日本Takara)合成cDNA。StepOne Real-Time PCR System(Applied Biosystems,Grand Island,NY,USA)应用SYBR Premix Ex Taq II(日本塔卡拉)检测目标基因的表达水平,GAPDH作为内部对照。数据由2-ΔΔCt方法。ACP5的引物如下:正向:5'-GGGAGATCTGGAGCCAGTG-3';背面:5'-GGGAGCGGTCAGAATACG-3’。GAPDH的引物如下:正向:5'-GCATTGCCCTCAACGACCAC-3',反向:5'-CACACCCCTGTTGCTGTAG-3’。

免疫组织化学染色

如前所述进行免疫组织化学[17]。简单地说,在脱蜡和水合后,在柠檬酸缓冲液(10 mM柠檬酸,pH 6.0)中通过微波对组织进行抗原重测,将其封闭在5%的动物血清中,并在4°C下与抗ACP5一级抗体(稀释,1:250)孵育过夜。接下来的检测是在37°C下使用次级生物素化抗兔抗体在1:100稀释液中染色10分钟,然后使用链霉亲和素-HRP。标本用DAB显影,细胞核用苏木精复染。这些切片是在显微镜下拍摄的。

免疫组织化学评分

两名对患者结果一无所知的研究人员独立评估了免疫反应性。免疫染色强度分为0(无免疫染色)、1(弱免疫染色),2(中度免疫染色)和3(强免疫染色)。免疫反应细胞评分百分比记录为0(无)、1(<20%)、2(20-50%)、3(51-75%)和4(>75%)。并通过使用程度等级×强度染色等级创建最终分数,以确定低表达组和高表达组的临界值。低表达定义为最终得分<6,高表达定义为最后得分≥6。

蛋白质印迹

组织和细胞在RIPA缓冲液中用蛋白酶抑制剂混合物溶解。通过BCA蛋白质测定试剂盒测量的总蛋白质在10%SDS聚丙烯酰胺凝胶上分离,并电转移到PVDF膜(Millipore)上。在与单克隆兔抗ACP5(Abcam,ab191406)、单克隆兔总抗FAK(Abcam,ab40794)、单单克隆兔反FAK(phospho Y397)(Abcan,ab81298)、单抗兔总抗PI3K(Abcam,ab151549)、单单克隆兔抗PI3K(phospha Y607)(阿布cam,ab182651)、,多克隆兔抗AKT总抗体(Abcam,ab8805)、多克隆兔抗AKT抗体(磷酸化S473)(Abcam,ab18206)在4°C下过夜。用TBST清洗后,将膜在辣根过氧化物酶结合的抗兔抗体中培养1 h,并由SuperSignal West Dura Extended Dura Substrate(Thermo Scientific)开发。

细胞增殖试验

细胞在96-well培养板中培养,并在初始种植后24 h、48 h、72 h和96 h的时间点用Cell Counting Kit-8(CCK8,Dojindo,Japan)处理2 h。用微孔板阅读器在450 nm处检测细胞吸光度。

Transwell小室分析

用新鲜的Matrigel(用无血清培养基以1:4稀释)(BD Bioscience San Jose,CA,USA)涂布腔室后,2-3×105悬浮在无血清培养基中的细胞被放置在每个培养箱的顶部,而含有20%FBS的培养基被放置在较低的培养箱中,用作化学吸引剂。培养48小时后,用棉签去除未通过过滤器的细胞,而过滤器下表面的细胞分别固定并用甲醇和结晶紫染色。最后,使用显微镜对穿过膜的细胞进行计数。

慢病毒介导的ACP5敲低CRC细胞系的建立

使用慢病毒表达系统稳定shRNA-ACP5的HCT116细胞。简而言之,含有shRNA-ACP5或阴性对照(Scramble-shRNA)的慢病毒是由GeneChem公司(中国上海)构建的。所有慢病毒载体均表达增强型绿色荧光蛋白(GFP)和嘌呤霉素抗性基因,用于检测感染效率和选择感兴趣的特定细胞。用shRNA-ACP5或Scr-shRNA载体感染细胞,然后使用5μg/ml的嘌呤霉素选择稳定的细胞系(美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市克朗泰克)。所得稳定线用于进一步分析。

裸鼠肿瘤发生

皮下注射4×10产生异种移植瘤6每个BALB/C(4-6周,18-22 g)裸鼠体内的细胞(shRNA-ACP5-HCT116细胞或Scr-shRNA-HCT116电池),均来自上海交通大学动物中心。所有小鼠均在特定的无病原(SPF)条件下饲养和维护,并按照机构指南使用,并经动物护理使用委员会批准。

统计分析

使用SPSS 22.0和GraphPad Prism 6软件进行统计分析。简单地说,使用学生t检验或chi-squared检验来分析数据。生存曲线采用Kaplan-Meier方法构建,并通过对数秩检验进行分析。除非另有说明,否则结果以平均值±SD表示。P(P)<0.05被认为具有统计学意义。

结果

CRC患者ACP5显著上调

为了评估ACP5在CRC组织中的表达状态,我们首先分析了来自GEO数据库的两个独立微阵列数据集(GSE9689标准,1510英镑) [18,19]。结果表明,与正常大肠组织相比,肿瘤组织中ACP5的表达显著增加(图1A,,1B)。1B年). 然后,RT-qPCR结果显示,与匹配的癌旁组织(n=32)相比,CRC组织中ACP5 mRNA增加(图1C). 此外,Western blotting数据显示,与匹配的癌旁组织相比,CRC组织(n=12)中ACP5蛋白明显增加(图1D). 最后,我们还发现,在285份结直肠癌样本中,ACP5的免疫反应分别在113份(39.65%)和172份(60.35%)中低或高表达(图2A-C). 这些结果表明,ACP5的mRNA和蛋白水平在CRC组织中均显著上调。

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ACP5在CRC组织和匹配的相邻非肿瘤组织中的表达。A.通过免疫组织化学分析测定正常组织中ACP5蛋白水平。用免疫组织化学方法检测大肠癌组织中ACP5蛋白水平。代表性图像分别以200倍和400倍的放大倍数显示。285例CRC组织和匹配正常组织中的ACP5蛋白水平。

ACP5与CRC患者的临床病理特征和预后相关

为了确定ACP5的临床意义,我们分析了ACP5表达与CRC患者临床病理特征的关系。总结如下表1,ACP5表达与肿瘤大小显著相关(P(P)=0.031),肿瘤分类(P(P)=0.027),淋巴转移(P(P)=0.001),远处转移(P(P)=0.003)和TNM阶段(P(P)=0.005); 而与年龄、性别、肿瘤位置和CEA水平无显著相关性。ACP5在晚期CRC中表达增加,与TNM分期和转移呈正相关,提示ACP5可能与CRC的进展有关。

表1

285例大肠癌患者ACP5表达与临床病理特征的相关性

临床病理特征总计285ACP5表达 P(P)值(χ2测试)

低(n=113,39.65%)高(n=172,60.35%)
年龄(岁)
    < 6512247 (41.59)75 (43.60)0.737
    ≥ 6516366 (58.41)97 (56.40)
性别
17069 (61.06)101 (58.72)0.694
女性11544 (38.94)71 (41.28)
肿瘤位置
直肠17673 (64.60)103 (59.88)0.423
科隆10940 (35.40)69 (40.12)
肿瘤大小
≤5厘米14968 (60.18)81 (47.09) 0.031
>5厘米13645 (39.82)91 (52.91)
CEA水平
≤5纳克/毫升14159 (52.21)82 (47.67)0.454
>5纳克/毫升14454 (47.79)90(52.33)
肿瘤分类
表1-29245 (39.82)47 (27.33) 0.027
T3-4层19368 (60.18)125(72.67)
淋巴结转移
不存在14471 (62.83)73 (42.44) 0.001
出席14142 (37.17)99(57.56)
远处转移
不存在233102 (90.27)131 (76.16) 0.003
出席5211 (9.73)41 (23.84)
TNM阶段(AJCC)
第一阶段8544 (38.94)41 (23.84) 0.005
第二阶段5924 (21.24)35 (20.34)
第三阶段8934 (30.09)55 (31.98)
第四阶段5211 (9.73)41 (23.84)

括号中的值表示百分比值。粗体数字表示P(P)-具有显著差异的值。

为了评估ACP5在CRC患者中的预后意义,我们使用Kaplan-Meier分析和log-rank检验测量了ACP5表达与总生存期(OS)和无病生存期(DFS)的相关性。如所示图3AACP5高表达与OS降低显著相关(P(P)=0.001)和DFS(P(P)=0.001),这表明ACP5低表达的CRC患者的OS和DFS比ACP5高表达的患者更好。

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ACP5的表达与CRC患者的预后相关。A.大肠癌患者总体生存率的Kaplan-Meier分析。B.大肠癌患者无病生存率的Kaplan-Meier分析。

此外,还进行了单变量和多变量分析,以确定与CRC患者预后相关的危险因素。单因素分析显示ACP5表达、肿瘤大小和TNM分期与OS和DFS显著相关(表2,,3).). 同时,使用Cox比例风险模型的多变量分析显示ACP5表达是一个重要的独立预后因素(表2)和复发因素(表3)用于CRC患者。总之,这些数据表明ACP5的高表达可能是CRC患者预后不良和复发的预测因素。

表2

186例结直肠癌患者预后参数的单因素和多因素分析

单变量分析多元分析


预测参数人力资源95%置信区间 P(P)价值人力资源95%置信区间 P(P)价值
ACP5表达(低vs.高)2.2581.353-3.769 0.002 2.4971.485-4.197 0.001
年龄(≤65 vs.>65)1.2430.761-2.0310.384---
性别(男性vs.女性)0.6890.410-1.1590.160---
肿瘤大小(≤5 cm vs.>5 cm)1.8081.097-2.979 0.002 1.7101.034-2.829 0.037
CEA水平(≤5 ng/ml vs.>5 ng/ml)1.6411.007-2.674 0.047 1.1770.715-1.9380.521
TNM阶段(I阶段vs.II阶段vs.III阶段vs.IV阶段)2.1501.530-3.023 0 2.2781.586-3.273 0

HR:危害比;CI:置信区间。粗体数字表示P(P)-具有显著差异的值。

表3

186例结直肠癌患者复发生存因素的单因素和多因素分析

单变量分析多元分析


预测参数人力资源95%置信区间 P(P)价值人力资源95%置信区间 P(P)价值
ACP5表达(低vs.高)2.2281.392-3.566 0.001 2.4631.533-3.957 0.001
年龄(≤65 vs.>65)1.2830.817-2.0160.279---
性别(男性vs.女性)0.8230.521-1.3000.404---
肿瘤大小(≤5 cm vs.>5 cm)1.6531.054-2.592 0.029 1.5700.997-2.4710.052
CEA水平(≤5 ng/ml vs.>5 ng/ml)1.4650.937-2.2910.093---
TNM阶段(I阶段vs.II阶段vs.III阶段vs.IV阶段)2.4331.769-3.345 0 2.5961.865-3.616 0

HR:危害比;CI:置信区间。粗体数字表示P(P)-具有显著差异的值。

ACP5促进CRC细胞增殖和侵袭

为了探讨ACP5在CRC进展和转移中的生物学功能,我们检测了5种CRC细胞系ACP5 mRNA和蛋白水平(图4A). 然后,我们瞬时转染pcDNA3.1-ACP5或siRNAs-ACP5,并测量HT-29和SW480细胞或HCT116和SW1116细胞的细胞功能。RT-qPCR证实了转染效率(图4B,,4C)4摄氏度)和蛋白质印迹(图5A,,5B)。5亿). 使用CCK-8分析,我们观察到pcDNA3.1-ACP5处理的细胞与pcDNA3.1载体细胞相比,其生长速度得到了促进,而siRNAs-ACP5的细胞在CRC细胞中的增殖能力明显低于阴性对照细胞(图4D,,4E)。第四版). 为了确定ACP5是否会影响CRC细胞的侵袭能力,跨阱分析结果表明,pcDNA3.1-ACP5显著增强HT-29和SW480细胞的侵袭潜能(图4F). 而siRNAs-ACP5对HCT116和SW1116细胞的侵袭性显著降低(图4G). 这些结果表明,ACP5促进了CRC细胞的增殖和侵袭。

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ACP5促进CRC细胞的增殖和侵袭。(A) RT-qPCR和western blotting显示ACP5在5个CRC细胞系中表达。RT-qPCR证实了CRC细胞中(B,C)ACP5过表达(B)或敲除(C)的效率。(D,E)ACP5过表达(D)或敲除(E)对增殖的影响通过CCK-8分析进行评估。(F,G)ACP5过表达(F)或敲除(G)对侵袭的影响通过跨阱分析测定。结果显示三个独立实验的三次测定的平均值±SD(**P<0.01,***P<0.001)。

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ACP5调节CRC细胞中的FAK/PI3K/AKT信号通路。A.检测转染pcDNA3.1-ACP5的HT-29和SW480细胞中total-FAK、phospho-FAK、total-PI3K、phosphal-PI3K、toll-AKT和phosphan-AKT蛋白的表达。B.在转染siRNAs-ACP5的HCT116和SW1116细胞中测定total-FAK、phospho-FAK、total-PI3K、phosphal-PI3K、toll-AKT和phosphan-AKT蛋白的表达。结果显示三个独立实验的三次测定的平均值±SD(**P<0.01,***P<0.001)。

ACP5上调CRC细胞中FAK的表达并激活FAK/PI3K/AKT信号通路

由于ACP5的过度表达可以激活黑色素瘤细胞中的黏着斑激酶(FAK)磷酸化,从而促进细胞增殖和侵袭[10],我们试图确定ACP5对CRC细胞中FAK信号的影响。结果,我们发现,与对照组相比,pcDNA3.1-ACP5显著增加了细胞中的磷酸-FAK、磷酸-PI3K和磷酸-Akt,而总-FAK,总-PI3K和总-Akt蛋白水平未受影响(图5A). 相反,siRNA-ACP5显著降低了细胞中的磷酸-FAK、磷酸-PI3K和磷酸-Akt蛋白(图5B).

然后我们沉默FAK以说明CRC细胞的增殖和侵袭潜力。事实上,FAK的沉默抑制了CRC细胞的增殖和侵袭能力,也损害了pcDNA3.1-ACP5的作用(图6A,,6C)。6摄氏度). FAK的过度表达完全恢复了siRNAs-ACP5细胞的增殖和侵袭潜能(图6B,,6D)。第6天). 此外,MK2206(Akt磷酸化抑制剂)对活性的抑制可以部分降低ACP5对CRC细胞增殖的积极作用(图7A,,7B)7亿)和入侵(图7C). 这些结果表明ACP5通过激活FAK/PI3K/AKT信号通路促进CRC进展。

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FAK的敲除消除了ACP5在CRC细胞中的致癌作用。(A,C)CCK-8分析(A)或跨阱分析(C)表明ACP5过度表达可诱导细胞增殖或侵袭,而siRNAs-FAK可在很大程度上消除ACP5的过度表达。(B,D)CCK-8实验(B)或跨孔实验(D)表明,敲低ACP5可抑制细胞增殖或侵袭能力,而pcDNA3.1-FAK可大幅度逆转这一点。结果显示三个独立实验的三次测定的平均值±SD(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。

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Akt抑制剂可以消除ACP5在CRC细胞中的致癌作用。A、 B.通过CCK-8分析,用pcDNA3.1-ACP5和(或)1μmol/L MK2206处理HT-29和SW480细胞的增殖。C.通过跨阱分析,用pcDNA3.1-ACP5和(或)1μmol/L MK2206处理HT-29和SW480细胞的侵袭。结果显示三个独立实验的三次测定的平均值±SD(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。

ShRNA-ACP5降低小鼠异种移植瘤生长

确定ACP5是否能促进肿瘤生长体内将shRNA-ACP5-HCT116细胞植入裸鼠侧翼皮下。注射shRNA-ACP5细胞的小鼠在不同时间点的肿瘤细胞生长速度慢于对照动物(图8A,,第8B节)。8亿). shRNA-ACP5组的平均肿瘤重量是对照组的0.4倍(图8C). 此外,与对照组小鼠相比,shRNA-ACP5组ACP5下游靶点和FAK/PI3K/AKT信号通路的表达显著降低(图8D,,8E)。8E型). 总之,这些结果表明ACP5可能激活FAK/PI3K/AKT信号通路以促进肿瘤进展。

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ShRNA-ACP5通过FAK/PI3K/AKT信号抑制肿瘤生长体内(A-C)shRNA-ACP5处理的裸鼠移植瘤体积(A)、肿瘤大小(B)和重量(C)均小于模拟组。(D) 与对照组相比,shRNA-ACP5处理的裸鼠ACP5 mRNA表达降低。(E) 与对照组相比,shRNA-ACP5处理的裸鼠中磷酸-FAK、磷酸-PI3K和磷酸-AKT蛋白的表达降低。结果显示为平均值±SD(**P<0.01,***P<0.001)。

讨论

本报告是首次直接研究ACP5在结直肠癌中的作用和机制。首先,我们发现ACP5在结直肠癌中经常上调,并且与患者的OS和DFS恶化相关。然后,我们说明ACP5是一个促进细胞增殖和结直肠癌侵袭的癌基因,而下调的ACP5则有相反的影响。从机制上讲,ACP5过表达可能激活FAK/PI3K/AKT信号通路以促进肿瘤进展。

越来越多的证据表明,ACP5可能在许多人类恶性癌症的肿瘤进展中发挥关键作用[20,21]。例如,Kawamura等人指出,胃癌中ACP5的表达上调。此外,ACP5阳性表达的患者术后预后比阴性表达的患者差[16]。Xia等人证明ACP5的高表达预示着肝细胞癌患者预后不良,ACP5通过FoxM1/ACP5信号通路促进肝细胞癌的恶性进展[15]。此外,Gao等人证明临床肺腺癌中ACP5的表达是患者总体生存的独立预后因素[20]。然而,ACP5在结直肠癌中的功能作用尚不清楚。

在本研究中,我们证明ACP5在CRC组织中的表达显著增加。此外,ACP5的表达与CRC的侵袭性和复发性呈正相关。由此可见,ACP5是CRC肿瘤发生的癌基因,这与现有文献一致[20]。我们还证明ACP5增加了CRC细胞的生存能力和侵袭力,表明ACP5在CRC细胞中的致癌作用。

尽管ACP5已被证明能促进细胞增殖和侵袭,但其内在分子机制尚不清楚。已经证明,ACP5的积累水平通过与黑色素瘤细胞中FAK启动子的结合促进肿瘤的发生和转移[10]。有趣的是,FAK主要通过与PI3K形成复合物而成为PI3K/AKT信号的核心调制器[22,23]。众所周知,AKT在PI3K通路下游发挥着重要作用,通过信号转导的失调以及随后大肠癌中重要效应物(如p21、p53、mTOR、GSK-3β)的异常激活或失活参与多种细胞过程[23-25]。此外,PI3K/AKT信号传导在包括结直肠癌在内的多种癌症中通常过度活跃,并促进肿瘤生长和转移[24,26]。因此,我们假设并部分验证了ACP5的异常表达可能通过激活CRC中的FAK/PI3K/AKT信号通路促进细胞增殖和肿瘤生长。我们的研究表明,ACP5过表达可显著降低磷酸化-FAK、磷酸化-PI3K和磷酸化Akt的表达水平,而ACP5的敲除则有相反的影响。我们还发现FAK的过度表达完全恢复了siRNAs-ACP5细胞的增殖和侵袭潜能。Akt抑制剂对活性的抑制可以部分降低ACP5对CRC细胞增殖和侵袭的积极作用。

总之,我们的结果表明ACP5作为一个癌基因发挥作用,促进结直肠癌的发生和进展,增强FAK/PI3K/AKT信号通路。本研究阐明了ACP5在结直肠癌中致瘤作用的潜在机制,并表明ACP5可能是结直肠癌的有用标记物和潜在治疗靶点。

致谢

本研究由国家自然科学基金(No.81672347,No.81802308)、中国仁济医院培育项目(No.PYMDT-011)和中国上海市卫生规划委员会(No.201540031)资助。

利益冲突的披露

没有。

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文章来自美国癌症研究杂志由以下人员提供电子世纪出版公司