Hepatic Inflammation and Fibrosis: Functional Links and Key
Pathways

Ekihiro Seki; Robert F. Schwabe

doi:10.1002/hep.27332

肝病学。作者手稿；PMC 2016年3月1日提供。

以最终编辑形式发布为：

肝病学。2015年3月；61(3): 1066–1079.

2015年1月28日在线发布。数字对象标识：10.1002/庚27332

PMCID公司：项目经理4306641

美国国立卫生研究院：NIHMS618508标准

采购管理信息：25066777

肝脏炎症和纤维化：功能联系和关键路径

Ekihiro Seki先生^1,²和罗伯特·施瓦布^三，⁴

作者信息版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

炎症是慢性肝脏最典型的特征之一病毒性、酒精性、脂肪性和自身免疫性疾病。炎症是通常出现在所有疾病阶段，并与纤维化、肝硬化和肝细胞癌。在过去的十年中研究有助于更好地理解肝脏之间的联系炎症和纤维化。在这里，我们回顾了炎症之间的联系机制随着肝纤维化的发展，重点关注炎症的作用肝星状细胞（HSC）活化和HSC存活过程中的介质纤维化发生和纤维化消退。我们将总结不同的炎症细胞，包括肝巨噬细胞、T-和B淋巴细胞、NK细胞和血小板，以及诸如细胞因子、趋化因子和损伤相关分子模式。此外，我们将讨论炎症信号通路与临床肝脏的相关性并制定抗纤维生成策略。

关键词：DAMP、PAMP、肠肝轴、固有淋巴、肝硬化

介绍

纤维化是对肝脏损伤的高度保守反应，发生于几乎所有类型的疾病都会导致肝细胞死亡。因此，发展慢性病毒性肝炎患者出现肝纤维化，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病、胆汁淤积和自身免疫性肝病。纤维化是肝脏的多细胞反应构成主要效应器的星状细胞（HSC）-约90%的细胞外基质（ECM）产生肌成纤维细胞(1)-和炎症信号通路（参见表1)管理许多关键的细胞间相互作用以及骨髓源性细胞的招募。在这种多细胞伤口愈合反应中，HSC与肝细胞、枯否细胞、胆管细胞、内皮细胞等肝旁细胞细胞和浸润免疫细胞(2-8)（请参见图。1和表2). 这些动态互动是发展和回归的特征控制HSC和肝ECM的激活状态内容。

在单独的窗口中打开

图1

肝星状细胞与炎症和肝滞留的相互作用肝创伤愈合反应中的细胞

大量的细胞间相互作用控制着纤维形成和纤维化回归。HSC的激活是通过与肝细胞的相互作用来促进的，巨噬细胞、固有淋巴细胞、B细胞、NKT细胞和CXCR4阳性内皮细胞。同时，HSC与其他细胞类型相互作用包括NK细胞、巨噬细胞、血小板和内皮细胞导致纤维生成减少和/或纤维退行性增强。

表1

与HSC相互作用的细胞类型及其对纤维形成的影响

原产地	单元格类型	目标细胞/作用机制	肝脏疾病模型	工具书类
骨髓	巨噬细胞*	-通过细胞因子促进HSC存活 -通过细胞因子上调TIMP1 -促进肝纤维化通过基因或药物消融证明 -促进通过MMP12和MMP13介导的ECM降解和通过TRAIL杀死HSC	CCl诱导的纤维化₄或巴西存托凭证 MCD或CDAA饮食诱导的实验性NASH模型	(2,6,14)
	自然杀伤细胞	-通过FasL和小径 -聚I:C对小鼠肝纤维化的减轻作用活化NK细胞 -SCID-BEIGE小鼠的纤维化增加缺乏NK细胞	CCl诱导的纤维化₄DDC饮食，或CCl₄加EtOH	(7,28,31)
	NKT细胞	-通过以下途径促进肝纤维化CXCL16-CXCR6 -αGalCer处理增强NKT细胞介导的肝纤维化	CCl诱导的纤维化₄，或MCD饮食	(21,32)
	B淋巴细胞	-促进胶原蛋白而非αSMAHSC中的表达 -与免疫球蛋白无关的效应	CCl诱导的纤维化₄或ANIT公司	(34)
	T淋巴细胞	-小鼠肝纤维化未见减轻缺乏CD4+T细胞、CD8+T细胞和γδT细胞	CCl诱导的纤维化₄	(34)
	中性白细胞	-在TLR2-CXCL2-S100A9依赖型中招募方式 -在肝纤维化中起次要作用	CCl诱导的纤维化₄,	(35)
	固有淋巴细胞（ILC2）	-对IL-33的反应是ILC2扩张并通过IL-13促进HSC活化和肝纤维化	CCl诱导的纤维化₄、BDL、，曼氏血吸虫感染或IL-33过度表达	(19)
	血小板	-血小板减少性纤维化加重小鼠 -SCID小鼠接受人类药物治疗后的纤维化减轻血小板 -血小板通过以下途径抑制HSC活化遇见	BDL或CCl公司₄	(38,39)
肝脏居民	肝实质细胞	-促进HSC活化和肝脏肝细胞分泌IL-33导致的纤维化 -凋亡肝细胞通过吞噬促进HSC活化 -凋亡的肝细胞增加炎症和纤维化前细胞因子巨噬细胞	CCl诱导的纤维化₄、BDL、，曼氏血吸虫感染	(5,17-19,38,39)
	胆管细胞	-促进门静脉成纤维细胞活化胆管细胞分泌的CCL2 -促进胆管细胞肌成纤维细胞经透明质酸的增殖	BDL诱导的体外纤维化模型	(24,25)
	肝窦样内皮细胞（LSEC）	-正常肝脏LSEC抑制HSC激活 -来自纤维化肝脏的LSEC失去了抑制HSC激活 -来自纤维化肝脏的LSEC促进HSC激活依赖于LSEC上CXCR4和FGFR-1的表达	CCl诱导的纤维化₄、TAA或巴西存托凭证	(三,4,27)

在单独的窗口中打开

^•并非所有的肝巨噬细胞都来源于骨髓。而骨髓来源的巨噬细胞在纤维化的解决中起着重要作用肝旁巨噬细胞与骨髓源性巨噬细胞在纤维生成中的差异仍很大未知。

表2

参与肝脏调节的炎症介质纤维化

类别	调解人	靶细胞及其作用机制	肝病/肝病模型	工具书类
发炎的细胞因子	IL-1β	-上调TIMP1和下调BAMBIHSC公司 -促进HSC生存 -促进脂质积累NASH和ALD期间肝细胞的细胞死亡	BDL或BDL诱导的实验性纤维化TAA公司 CDAA饮食诱导的实验性NASH 实验Lieber-DeCarli和EtOH注射诱导的ALD模型	(6,51-53)
	白介素-33	-由受损肝细胞分泌，刺激ILC2产生IL-13，进而激活HSC	肝硬化；实验性纤维化CCl诱导₄、TAA、曼氏血吸虫感染	(19)
	肿瘤坏死因子α	-诱导肝细胞凋亡 -在HSC中上调TIMP1和下调BAMBI -促进HSC生存与扩散 -激活肝巨噬细胞	实验性纤维化巴西存托凭证 MCD饮食诱导的实验性NASH模型	(41,55-57)
	白介素-17	-刺激枯否细胞和HSC产生IL-6、TNFα和TGF-β -激活NF-κBKupffer细胞和HSC中的STAT3 -HSC激活通过STAT3（状态3）	乙型肝炎实验性纤维化CCl诱导₄或BDL	(58,59)
	白细胞介素-20	-促进活化、增殖和HSC迁移 -防止肝细胞损伤	HBV和HCV诱导的肝脏肝硬化 CCl诱导的实验性纤维化₄	(60)
	白细胞介素-22	-通过以下途径诱导HSC衰老STAT3-53型 -HSC衰老抑制肝纤维化	HBV、HCV和酒精诱导的肝脏肝硬化 CCl诱导的实验性纤维化₄	(61,62)
	干扰素γ	-抑制HSC增殖和激活 -激活NK细胞促进HSC杀伤	实验性纤维化CCl公司₄	(29)
趋化因子类	CCL2（MCP-1）	-巨噬细胞和HSC招募，以及HSC激活	实验性纤维化CCl公司₄或BDL MCD诱导的实验性NASH模型或CDAA饮食	(65-67)
	CCL5号机组	-巨噬细胞和HSC募集；HSC公司激活	实验性纤维化CCl公司₄或BDL	(68,69)
	CXCL9系列	-抑制HSC激活 -禁止抑制肝纤维化的血管生成	实验性纤维化CCl公司₄	(20)
	CXCL10系列	-促进肝细胞死亡和HSC激活 -抑制NK细胞介导的HSC失活	实验性纤维化CCl公司₄	(20)
	CX3CL1系列	-延长库普弗细胞的存活时间 -促进库普弗细胞的抗炎特性	实验性纤维化由CCl公司₄或BDL	(72,73)
肠道微生物群Axis/Toll样受体途径	TLR4级	-直接刺激HSC下调BAMBI在BDL和CCl中产生趋化因子₄–诱导肝脏纤维化 -刺激枯否细胞产生促炎症以及在ALD和NASH中激活HSC的纤维生成细胞因子 -刺激LSEC诱导血管生成，促进HSC活化和纤维化	实验性纤维化CCl公司₄或BDL MCD诱导的实验性NASH模型或CDAA饮食 Lieber-DeCarli或津本-弗兰斯模型	(14,40,42,44-46)
	TLR2级	-刺激枯否细胞产生NASH中激活HSC的细胞因子 -刺激巨噬细胞肠道，促进细菌移位	实验性纤维化CCl公司₄或BDL 实验性NASH模型CDAA饮食	(47,100)
	TLR9级	-刺激枯否细胞产生NASH中激活HSC的细胞因子 -通过宿主DNA刺激HSC从凋亡的肝细胞释放	CDAA诱导的实验性NASH模型饮食 CCl诱导的实验性纤维化₄或BDL	(48,51)
	TLR3级	-刺激NK细胞产生IFN-γ通过杀死HSC诱导抗纤维化作用	实验性纤维化CCl公司₄或Lieber-DeCarli plus CCl₄	(7,29,31)
	TLR7级	-刺激树突细胞产生I型抑制肝纤维化的干扰素	实验性纤维化由CCl公司₄或BDL	(49)

在单独的窗口中打开

细胞死亡和炎症是两个复杂的特征慢性肝病的相关特征促进了纤维化的发展。因此，细胞死亡、炎症和纤维化是组织学分类得分，如Scheuer和Knodell分类(9,10). 细胞死亡通常是沉淀事件，随后触发炎症和纤维生成信号级联的激活(图1). 细胞死亡的生物标记物相关性良好有发生纤维化的风险(11). 伤口急性损伤的愈合反应在以下几个方面是有益的：（i）纤维化提供机械稳定性；（ii）炎症细胞有助于清除细胞碎片；（iii）炎症信号在促进肝脏再生(12).这些事件共同确保了肝脏结构和功能的恢复急性肝损伤后。然而，这些伤口愈合反应基础疾病无法消除和肝细胞死亡时的适应不良变得慢性，从而引发慢性炎症和进行性肝纤维化。细胞死亡和炎症之间的功能联系存在于多个层次和两个方向(图2). 例如，浸润免疫细胞是重要的介质病毒性肝炎导致细胞死亡，导致感染者死亡肝细胞(13). 同样，慢性炎症和白细胞在肝脏的浸润增加了细胞的存在来自TNF受体家族的死亡诱导细胞因子和配体，从而加重肝损伤(11). 在同一时间时间，细胞死亡是白细胞浸润的最重要触发因素和炎症(11). 作为细胞死亡和肝脏中的炎症几乎是不可分割的，对细胞死亡在多大程度上独立于炎症和反之亦然.

在单独的窗口中打开

图2

细胞死亡、炎症和纤维化之间的联系

在许多疾病环境中，细胞死亡和炎症密切相关。单元格死亡触发骨髓源性白细胞的浸润肝脏发炎。反之亦然，炎症细胞会加剧细胞死亡通过释放细胞毒性细胞因子或直接杀死肝细胞。细胞死亡和炎症共同促进纤维化的发展。HM、，肝巨噬细胞。

1.炎症和纤维化相关的细胞类型

肝星状细胞

作为纤维生成的主要执行者，HSC接收广泛的信号由于肝细胞受损和肝微环境受到干扰这些由细胞因子介导。因此，HSC与肝细胞、肝脏相互作用巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细胞促进纤维生成(2-6,14).此外，活化的HSC与自然杀伤细胞相互作用，导致HSC纤维生成反应的死亡和终止(7). 小鼠或人类来源的HSC对促炎细胞因子和LPS，导致促炎症信号通路，如核因子κB（NF-κB）和AP-1，以及随后产生的趋化因子和细胞因子(14,15). 然而，与巨噬细胞和其他白细胞群HSC可能对整体肝脏炎症体内。而不是促进整体肝脏的炎症状态，HSC可能主要作为炎症信号的受体，以及炎症途径调节它们的激活并确保激活的HSC的生存，例如通过NF-κB。根据这一点，临床证据表明肝硬化肝脏，尤其是晚期，炎症程度较低（“烧尽的肝硬化”），表明除肌成纤维细胞是肝脏炎症的主要来源。把这些放在研究结果表明，HSC可能在纤维化肝内炎症的调节：（i）遵循最初的激活，造血干细胞需要“永久化”信号维持HSC处于激活状态并有助于其存活(16). 很可能许多人幸存下来信号由细胞因子介导，细胞因子要么来自HSC自身自分泌方式或来自炎症细胞。（ii）HSC也可以提供特定的调节其与炎症细胞相互作用的趋化信号类型，均发生在纤维生成过程中（促进促进HSC激活）和纤维化消退期间（促进细胞募集降低ECM和杀死HSC）。（iii）HSC在肠道和肝脏通过高表达Toll样受体（TLR）促进HSC活化和纤维化(14). （iv）特定但未识别的趋化信号或梯度促进HSC向损伤部位迁移。

肝实质细胞

病毒感染、脂肪变性或酒精导致肝细胞死亡毒性，是慢性肝脏炎症和纤维化的主要驱动因素。作为因此，凋亡的肝细胞体被证明可以促进巨噬细胞分泌促炎和促纤维化细胞因子，以及直接促进HSC激活(5,17,18). 此外，有人建议死亡肝细胞释放的损伤相关分子模式（DAMP）可能也直接或间接促进纤维生成(11). 最近的研究也表明炎症应激肝细胞分泌的细胞因子，如IL-33，在促进纤维生成(19). 途径最近详细综述了肝细胞死亡促进纤维化其他地方(11).

巨噬细胞和树突状细胞

肝损伤促进LY6C的补充^你好巨噬细胞从骨髓中加入巨噬细胞肝旁巨噬细胞（“Kupffer细胞”）。巨噬细胞作为药物或遗传性巨噬细胞耗竭性钝性纤维化(2,6,14). 机制和调解人巨噬细胞促进HSC活化尚不完全清楚。除了释放促纤维化细胞因子，巨噬细胞也促进活化细胞的存活HSC，从而保持其数量的增加(6). 此外，巨噬细胞可能通过以下途径促进HSC迁移CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7和CCL8的分泌(20,21).因此，肝巨噬细胞常与纤维化密切相关疤痕(21). 值得注意的是，巨噬细胞有纤维生成和特定人群的不同功能也促进通过增加MMP12和MMP13表达(2,22). 此外，“预分辨率”巨噬细胞还可能有助于HSC的杀伤，例如通过TRAIL的表达(21). 树突状细胞是与巨噬细胞密切相关的髓系。尽管树突状细胞不会促进小鼠的纤维化发展(6)，据报道他们是为了促进决议通过MMP9依赖性机制研究肝纤维化(23).

胆管细胞

胆汁淤积性肝病常伴有严重的炎症和纤维化。胆管细胞是炎症细胞因子的丰富来源趋化因子和对TLR激动剂的高度反应(8). 此外，胆管细胞与多种炎症相互作用胆管疾病中的细胞类型，特别是T淋巴细胞(8). 胆管疾病和相关胆管增殖常常导致肌成纤维细胞的活化和扩张，周围管道。多种小鼠模型的近期命运追踪研究胆汁淤积性肝纤维化表明HSC——而非门静脉成纤维细胞是产生ECM的主要细胞类型(1). 然而，胆管细胞之间的相互作用HSC的特征尚不明确，目前尚不清楚是趋化因子还是其他促炎介质也参与其中。另一方面，几个研究表明CCL2介导的胆管细胞和肝门之间的串扰成纤维细胞(24). 反之亦然，透明质酸通过透明质酸受体CD44(25). 在除了胆汁淤积性肝病中的纤维化外胆管癌的促结缔组织增生反应，为来自胆管细胞室的特异性信号促进肌成纤维细胞(26). 这些数据加在一起提示胆管细胞与多种细胞类型的相互作用–包括淋巴细胞、HSC和门静脉成纤维细胞–导致淤胆性肝慢性炎症和纤维化疾病。

内皮细胞

与大多数其他器官一样，内皮细胞不仅密切相互作用白细胞从血管迁移到组织时也与周细胞形成功能单位。因此，HSC具有肝脏特异性正常和损伤时周细胞与内皮细胞的相互作用肝脏。在正常肝脏中，开窗肝窦内皮细胞（LSEC）积极抑制HSC的激活(三,27). 毛细管化损伤后的内皮细胞导致LSEC丧失抑制HSC活性，从而为HSC激活提供许可状态(三,27). 最近的研究表明，LSEC实际上在再生（通过在LSEC上表达的CXCR7）或促进HSC的决定活化和纤维化（通过在LSEC上表达CXCR4和FGFR-1）(4). CXCR4和FGFR-1在LSEC上的精确程度促进HSC激活尚待确定。LSEC本身也是对TLR配体高度敏感，是多种炎症的来源调解人。总之，这些数据表明，LSEC和HSC功能单位-与多种其他类型的慢性细胞相互作用炎症，从而推动纤维生成。

自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞

肝淋巴细胞富含自然杀伤（NK）和NKT细胞。NK公司细胞在抵抗感染和肿瘤的先天免疫反应中发挥关键作用。在肝纤维化中，NK细胞发挥抗纤维化功能(7,28)通过IFNγ和通过TRAIL和FasL杀死活化的HSC(29). 来自患者的数据表明纤维化阶段与NK细胞杀伤HSC能力的相关性(30). NK细胞的抗纤维化功能在肝纤维化的情况下，可能通过升高转化生长因子β（TGFβ）(29)也通过饮酒(31). NKT细胞同时表达NK和T细胞识别CD1d分子呈现的脂质抗原并产生Th1和Th2细胞因子（分别为IFN-γ和IL-4）调节先天免疫和适应性免疫。尽管不变的NKT细胞诱导HSC，α-GalCer激活不变NKT细胞增强CCl公司₄-诱导肝纤维化。此外，CXCL16-CXCR6轴在肝脏NKT细胞迁移中发挥作用，促进CCl公司₄-诱导肝纤维化。(21,32).

T和B淋巴细胞

在慢性损伤的肝脏中，淋巴细胞和HSC是常见的位置非常接近，表明功能相互作用(33). 不同的淋巴细胞亚群发挥作用HSC活化和肝纤维化的特殊作用。B细胞代表占肝内淋巴细胞总数的一半。金华^−/−米冰，缺少B细胞，显示CCl显著降低_4-诱导性肝纤维化诱导与RAG2一样^-/-缺乏B细胞和T细胞的小鼠(34). B细胞对肝脏的影响如图所示，纤维化不是由分泌或表面免疫球蛋白介导的遗传学方法(34). 令人惊讶的是，B细胞的作用是选择性地影响ECM的生成，而不影响αSMA阳性肌成纤维细胞数量。与建议的角色相反在B细胞中，T细胞对毒素诱导的肝纤维化没有重大影响，发现缺乏CD4+T细胞、CD8的小鼠+T细胞和γδT细胞未改变由CCl公司₄(34). 然而，在具有T细胞介导免疫重要作用的人类疾病，如病毒肝炎，T细胞的作用可能与毒性小鼠模型不同肝纤维化。

中性白细胞

中性粒细胞对消灭入侵生物至关重要，但中性粒细胞的过度激活可能会加剧肝脏损伤。在CCl公司₄模型TLR2（而非TLR4）在招聘中发挥作用中性粒细胞(35). 中性粒细胞是以CXCL2依赖性或S100A9依赖性方式进入肝脏。然而，在缺乏中性粒细胞，表明中性粒细胞在肝纤维化中没有直接作用(35).

固有淋巴细胞

先天性淋巴细胞（ILC）是最近发现的一种细胞群，其中表示多个T_H（H）细胞相关细胞因子，但无细胞表面已知淋巴谱系的标记。其中，ILC2是IL-5、IL-9的产生者和IL-13。在肝纤维化中，肝脏ILC2在IL-33的作用下扩张，分泌并通过IL-13和STAT6依赖但不依赖TGFβ的途径促进HSC激活(19). 这一途径的相关性更进一步肝硬化患者IL-33水平升高(19). ILC2的促纤维化作用在肺部观察到(36). 这个目前，其他ILC亚群对肝纤维化的作用仍然存在未知。

血小板

慢性病患者血小板数量和功能下降肝病时，通常也会出现高凝状态，引起肝功能下降蛋白质C、蛋白质S、抗凝血酶、α2-巨球蛋白和肝素辅因子II与因子VIII和血管性血友病水平升高因子，导致肝脏中形成微血栓和巨血栓(37). 在这种情况下，血小板可能是PDGF等生长因子的来源，并有助于激活纤维前凝血级联(37).然而，一些研究描述了血小板的抗纤维化作用(38,39). 因此，血小板减少小鼠的肝脏恶化纤维化和血小板抑制联合培养的HSC胶原表达满足-依赖方式(38).

2.调节肝脏炎症的关键途径

2A中。炎症信号的触发因素

肠道微生物群-TLR途径

细菌移位增加是慢性肝脏的特征不仅导致特征性传染病的疾病但也会在肝脏中产生慢性炎症状态。这些炎症反应由细菌分子介导，称为病原体相关分子模式（PAMP），通过激活TLR。肠道微生物群-TLR4与肝纤维化的相关性通过非吸收性抗生素和TLR4基因的能力证明灭活抑制肝纤维化(14,40). TLR4配体脂多糖激活多发性肝脏炎症信号包括HSC在内的细胞类型，即使在静止状态。在HSC中，TLR4信号诱导趋化因子的表达和粘附分子表明TLR4介导的信号在巨噬细胞向纤维生成部位募集的造血干细胞(14). 在HSC上，TLR4信号也下调TGFβ诱饵受体BMP和激活素膜结合抑制剂（BAMBI），从而增强TGF-β介导的HSC活化(14,41). 此外，TLR4信令可以促进门户刺激LSEC促进肝纤维化中的高血压和血管生成直接或间接通过HSC产生的纤维连接蛋白(40,42). TLR4在人类肝纤维化中的临床相关性HCV患者肝纤维化的SNP分析证明其中抑制性TLR4单核苷酸多态性与减少纤维化相关(43). 酒精和NASH诱导纤维化，TLR4主要通过Kupffer细胞通过产生促炎细胞因子，如TNFα、IL-1β、CCL2和CCL20型(44-46). 与TLR4通过TLR2在肠道巨噬细胞中起作用它调节肠紧密连接蛋白的表达防止细菌移位和随后的HSC活化(47). TLR9，CpG基序受体含有DNA的蛋白质在HSC上表达。HSC上的TLR9也可以通过肝细胞来源的DNA受损，导致肝纤维化进展(48).

相反，TLR3和TLR7信号保护小鼠免受肝脏损伤纤维化。TLR3激活诱导NK细胞产生IFN-γ，导致HSC细胞周期阻滞和凋亡，抑制肝脏纤维化(7,29). 在酒精性肝病中，TLR3信号在NK细胞中被抑制，从而消除其对HSC的抑制作用活化与肝纤维化(31).树突状细胞TLR7的激活可诱导产生I型干扰素刺激Kupffer细胞产生抗纤维化IL-1受体拮抗剂，从而抑制肝纤维化(49).

炎症细胞因子

IL-1β主要是一种有效的炎症细胞因子由巨噬细胞产生。IL-1β的产生需要刺激TLR配体以及第二信号，如MDP介导的NLR刺激或ATP介导的P2X7刺激诱导伊尔布转录和后续处理炎症小体多蛋白复合物介导的IL-1β蛋白(50). IL-1β参与毒性、乙醇和NASH诱导的纤维化(51-53). 在HSC中，IL-1β介导纤维生成性TIMP-1的上调和下调BAMBI的(51). 此外，IL-1β可延长HSC的生存期(6). 敲除小鼠体内NLRP3与IL-1β过度分泌导致自发性肝损伤和纤维化。(54).

肿瘤坏死因子α是另一种高度促炎药细胞因子。TNFα的作用多种多样，有助于肝细胞凋亡、免疫细胞激活和HSC激活。肿瘤坏死因子α和肿瘤坏死因子受体I型缺陷小鼠显示胆汁淤积性肝纤维化减少(55). TNFα刺激不起作用增加胶原α1（I）的产生，但可能导致纤维化通过上调TIMP-1、下调BAMBI和阻止HSC凋亡(41,55-57).

白介素-17主要由CD4+Th17 T产生细胞及其在病毒性肝炎、酒精性肝中的上调疾病和自身免疫性肝炎。在实验性肝纤维化中，IL-17A刺激Kupffer细胞和HSC产生IL-6、TNFα和通过NF-κB和STAT3激活TGFβ(58,59). 在除了这些促炎活性外，IL-17还直接诱导STAT3依赖HSC激活。IL-17A-和IL-17-RA缺乏小鼠显示肝纤维化减轻(58,59).

最近，白介素-20被确定为致profibogenic人和小鼠肝纤维化中上调的细胞因子(60). IL-20促进活化，HSC的增殖和迁移(60). 通过基因或药理学方法不仅减少了纤维化，还减少了肝损伤(60)表明IL-20可能不仅作用于HSC，也作用于肝细胞。

白细胞介素-22已经牵涉到针对通过诱导抗菌蛋白（包括β-防御素，以及在细胞增殖、组织修复和伤口愈合。在肝脏中，IL-22通过诱导HSC抑制纤维化STAT3-53-p21依赖性衰老(61). 在人类肝硬化中，IL-22水平升高并伴有腹水、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎和生存率降低(62). 而IL-22有能力抑制肝纤维化，其上调可作为预测肝纤维化的生物标志物肝硬化的预后。

白介素-33是IL-1家族成员，与IL-33结合受体ST2和IL-1R相关蛋白（IL-1R3）异二聚体。IL-33和ST2在小鼠和人类肝脏中的表达显著上调纤维化(19). 肝损伤诱发肝细胞分泌IL-33，进而刺激ILC2产生IL-13。然后，IL-13通过IL-4Rα和STAT6促进HSC激活激活(19). IL-33缺乏小鼠、用可溶性ST2受体治疗的小鼠或ILC2缺失的小鼠表现出减少肝纤维化，表明IL-33和肝固有淋巴细胞将肝细胞损伤与纤维化联系起来(19).

转化生长因子-β是一种具有关键作用的多效性细胞因子在发育、免疫、致癌和伤口愈合方面(63). TGF-β是一个重要环节免疫细胞和跨器官的纤维生成细胞之间：大多数TGF-β由免疫细胞产生，包括肝巨噬细胞(63)，并直接推广肌成纤维细胞的纤维生成。在HSC中，TGF-β诱导通过Smad依赖性途径转录I型和III型胶原蛋白，也抑制HSC增殖(63). HSC也产生TGF-β，但程度较轻。转化生长因子-β需要加工才能具有生物活性，这可以被介导通过MMPs、pH、血小板反应蛋白-1、ROS或αv整合素(63,64).TGF-β和促炎信号通路在多个方面相互作用TGF-β的下调可以证明LPS或TNFα假受体BAMBI(41). TGF-β还抑制NK细胞的活性，从而阻止NK细胞诱导的HSC凋亡(29)，表明纤维化中的TGF-β也发生在骨髓源性炎症中细胞，TGF-β发挥多种免疫调节功能。

趋化因子类

趋化因子及其受体的主要功能是免疫细胞和非免疫细胞进入炎症部位。在肝脏，趋化因子在协调多细胞伤口愈合反应，包括来自循环和骨髓的炎症细胞，以及常驻肝细胞迁移到损伤部位。在众多中参与肝损伤和伤口愈合过程的趋化因子CCL2（MCP-1）和CCL5（RANTES）的特征最好。CCL2–主要由Kupffer细胞和HSC产生-有助于招募巨噬细胞和单核细胞进入肝脏。此外，CCL2促进HSC激活(65-67). CCL2的遗传或药理学抑制或其受体CCR2导致各种肝纤维化的减轻实验性纤维化模型(65,67). CCL5及其受体CCR1和CCR5也与促进肝脏功能有关纤维生成。肝巨噬细胞和HSC均表达CCR1和CCR5CCR1主要通过巨噬细胞和CCR5对HSC产生影响。CCR1和CCR5配体的抑制作用使用病毒衍生趋化因子抑制剂35k和CCL5拮抗剂Met-CCL5两者都能抑制肝纤维化的进展(68,69).此外，药物抑制CCL2和CCL5也会促进纤维化回归，回归(65,69). CCL1-CCR8和CCL25-CCR9轴也起作用巨噬细胞在促进肝纤维化中的关键作用(70,71). 与趋化因子在肝脏中的致病作用相反纤维化，CX3CL1-CX3CR1对肝巨噬细胞的负相互作用通过提高巨噬细胞存活率和部分诱导抗炎表型(72,73). CX3CL1主要是在HSC上表达，表明HSC具有抗炎特性。其他与肝纤维化调节相关的趋化因子，包括CXCL16及其受体CXCR6、CCL20及其受体CCR6，以及对CXCL9和CXCL10及其受体CXCR3进行了详细综述其他地方(20).

干扰素

I型干扰素（IFNα和IFNβ）和II型干扰素（IFNγ）在慢性肝病中增加。他们是由多种免疫细胞分泌，通常是对TLR以及胞质核酸受体（例如RIG-I、MDA-5和cGAS）(74)并且在慢性肝脏疾病。IFNγ通过以下途径在HSC中发挥直接抗纤维化作用抑制增殖和αSMA表达，并间接通过NK细胞激活(29,75). 干扰素α下调基底细胞和TGFβ诱导的HSC胶原基因转录。因此，I型或II型干扰素治疗抑制实验性肝脏纤维化(7,76,77). 在除了对HSC的直接抗纤维化作用外，IFNγ还促进NK细胞的活化，进而杀死活化的HSC，从而改善肝纤维化。因此，基于干扰素的抗病毒药物在一些研究中，即使在病毒学研究中，治疗也减少了纤维化无应答者(78)干扰素有也被测试为患者的纯抗纤维化药物。反泡沫在轻度纤维化患者的小型试验中观察到疗效(79)，但不适用于患有晚期纤维化(80). 最近研究表明体内应用干扰素γ仅能有效靶向HSC，随后证明靶向HSC大大提高了其抗纤维化作用(81).

死亡细胞的炎症和纤维生成信号：DAMP和凋亡身体

细胞死亡是肝细胞特异性基因模型显示的纤维化细胞保护因子的缺失不仅导致细胞死亡，而且在肝纤维化的发展过程中(11). 然而，细胞死亡与炎症和纤维生成尚未完全理解。尽管DAMP从死亡中释放细胞可能提供了这种联系，目前还没有发现成纤维性DAMP。DAMP可能不会直接作用于HSC，而是通过其他细胞进而激活HSC的类型。因此，包括HMGB1、，甲酰肽和ATP（通过其受体P2X7）可能促进肝脏炎症(82)，以及间接通过增加炎症促进纤维生成。在许多人类疾病中，细胞凋亡是一种公认的细胞死亡形式。虽然凋亡被认为是一种非反应性的细胞死亡形式大量临床证据表明它与纤维化发展有关(11). 而继发性坏死或者在这种情况下可能发生坏死下垂，也有证据表明凋亡体可能直接作用于炎症细胞，特别是巨噬细胞和HSC通过以下机制促进纤维生成涉及凋亡小体的吞噬作用(11).

2B、。炎症和纤维化的下游信号通路

核因子-κB

NF-κB是一种作为关键调节因子的转录因子炎症和细胞死亡，从而在慢性肝脏中发挥主要作用疾病。NF-κB被各种刺激和细胞应激激活，如TLRs、IL-1β和TNFα。抑制NF-κB肝细胞激活是有效诱导细胞死亡的必要条件（参考文献中审查(11))、和炎症和纤维生成等后续反应。像这样的，NF-κB活化关键调节因子的肝细胞特异性缺失包括NEMO或TAK1会导致自发性细胞死亡和随后的肝脏炎症、纤维化和致癌(83). 当生理NF-κB激活阻止肝细胞凋亡，因此具有保护性、病理性肝细胞或炎性细胞NF-κB过度激活通过增加促炎症物质的产生促进肝脏炎症，NF-κB调节的细胞因子，如TNFα、IL-1β和IL-6。用免疫抑制剂选择性抑制Kupffer细胞NF-κBNF-κB诱饵核苷酸减弱CCl₄-诱导肝纤维化(84). 此外，HSC中NF-κB的激活导致促进纤维化由于HSC存活率增加。增加NF-κB和HSC中的存活似乎主要来源于库普弗细胞，例如IL-1β和TNFα(6),还包括LPS及其受体TLR4(14). 此外，NF-κB激活触发HSC分泌趋化因子（促进招募和相互作用炎症细胞），并负责TLR4-和TNFα介导的BAMBI下调（使HSC对TGFβ，从而增强纤维生成）(14,83).NF-κB的另一个亚单位c-Rel可以通过以下途径促进肝纤维化HSC激活(85). 另一方面另一方面，NF-κB亚单位p50缺乏可能抑制其转录活性-导致加重CCl公司₄-通过增加肝脏炎症和纤维化中性粒细胞浸润和TNFα表达升高(86).

c-Jun-N-末端激酶（JNK）

JNK是由各种刺激物（包括TLR）激活的MAPK，IL-1β、TNFα、ROS和饱和游离脂肪酸。肝脏表示JNK1和JNK2，但不表示JNK3(87). JNK底物包括转录因子，例如c-Jun、Jun B、Jun D和Fos，它们是转录的组成部分系数AP-1。JNK参与多个相关的信号级联肝细胞损伤、代谢、炎症和纤维化（综述于(87)). 在HSC中，JNK发挥了通过促进PDGF、TGF-β和血管紧张素发挥直接促纤维化作用II诱导增殖、αSMA表达和/或胶原生成(88). 有趣的是，JNK扮演着在TGF-β和PDGF介导的Smad2和Smad3中的重要作用磷酸化(89). 总之，这些数据表明JNK是炎症和纤维生成信号之间的联系。在除了调节纤维生成事件外，JNK还调节肝脏脂肪变性、肝细胞死亡和炎症基因表达免疫细胞调节肝纤维化(87). 重要的是，JNK亚型经常发挥作用慢性肝病的不同功能。因此，JNK1进行了推广，但JNK2可防止胆汁淤积和CCl₄-诱导性肝纤维化(88).

3.特定肝脏疾病中炎症和纤维化之间的联系

病毒性肝炎

HCV诱导的肝病通常同时出现门脉周围炎症和纤维化之间的相关联系这两件事。慢性病毒性肝炎患者细胞生物标志物死亡，包括血清ALT和细胞角蛋白18，提供了最强的纤维化发展的决定因素(83). 这支持了免疫细胞介导的肝细胞是这种情况下的主要疾病驱动因素，而炎症纤维化是由细胞死亡引发的后续事件。因此，a炎症趋化因子及其受体的数量，包括CCL2、CCL21、，IL-8、IL-17、IL-22、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCR1呈阳性与HBV和HCV感染患者的纤维化相关(90-94),表明炎症是这些患者的纤维生成。此外，HCV诱导IL-1β的产生通过TLR7，MyD88和NLRP3提供了额外的细胞死亡独立途径HCV促进肝脏炎症(95). 还表明HCV核心和非结构蛋白质可直接诱导HSC的炎症和纤维前病变(96). 似乎还有一个免疫细胞和HSC在HCV感染中的重要相互作用如CCL21-来源于HCV感染患者的T细胞和树突状细胞-促进细胞外信号调节激酶、Akt和NF-κB通过CCR7，导致高速列车(92).

酒精性肝病

在美国，48%的肝硬化相关死亡是与酗酒有关。酒精介导的肝细胞损伤生成乙醛和活性氧，增加活性氧的生成，肝脏中的TNFα、IL-1β、TGF-β和CCL2，主要是通过巨噬细胞(53,97). 部分原因是酒精中毒导致炎症加剧肝脏疾病（ALD）是由肠道移位增加介导的细菌产物，如LPS(97),促进肝巨噬细胞和造血干细胞TLR4活化、细胞因子和趋化因子导致肝脏炎症和纤维化。

除了增加整体炎症和纤维增生外激活TLR4，ALD中纤维生成增强也是由于慢性乙醇暴露对NK细胞活性的抑制作用(31). 乙醇摄入下调TRAIL和IFNγ在NK细胞中，并抑制HSC的NK细胞杀伤，从而提高HSC存活率和肝纤维化。

酒精性肝炎通常是致命的，急性或慢性ALD，通常用皮质类固醇治疗，目前还没有针对ALD和禁欲仍然是关键的治疗原则。基于强有力的证据动物模型，可以想象，以肠道微生物轴为靶点患者，例如使用利福昔明等非吸收性抗生素，可能改善炎症和纤维化。

非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与单纯的肝细胞死亡、炎症和不同程度的脂肪变性纤维化。肝细胞死亡和炎症被认为是重要的触发因素HSC激活和纤维化介导的疾病进展。多个已经提出了促进单纯性脂肪变性进展的机制NASH和NASH相关纤维化：（i）肥胖患者的“炎症脂肪组织”(98); （ii）肝脏失调产生ROS脂质和胆固醇代谢(98);和（iii）来自“漏肠”的肠源性易位LPS促进肝脏炎症、脂质积聚、肝细胞损伤和HSC激活(99). 作为TLR的配体，肠源性细菌产物、饱和游离脂肪酸和HMGB1刺激Kupffer细胞和HSC上的TLR2、TLR4和TLR9产生CCL2(51,67,100). CCL2诱导招募流动CCR2⁺赖氨酸6C⁺单核细胞进入肝脏(67). 已招聘单核细胞比固有的库普弗细胞更具促炎性，并产生促炎细胞因子，如TNFα和IL-1β有助于NASH和纤维化的发展。抑制招募CCR2的⁺赖氨酸6C⁺使用CCL2或CCR2抑制剂阻止NASH和纤维化的进展，并加速NASH介导的纤维化的消退(67,101). 添加果糖到高脂肪的饮食，其本身只诱导很少的肝脏炎症和非纤维化，促进纤维化的发展(102). 果糖与促进细菌移位，再次指出炎症和纤维化相互作用中的肠-肝轴(103). 越来越多的证据表明患者高果糖摄入与胰岛素抵抗、内脏肥胖与肝纤维化的发展(103).

脂肪因子也参与NASH进展。瘦素促进HSC通过STAT3和NADPH氧化酶p47 phox激活，而脂联素通过在NASH中激活AMPK抑制HSC激活(104,105).

除了减肥和改善饮食外，还没有成熟的直接针对NAFLD炎症和纤维化的治疗。体重减轻通过饮食干预或减肥手术可改善脂肪变性但在一些研究中，肝脏炎症和纤维化持续存在(106). 维生素E，当前一线药物治疗，96周后可减轻炎症，但不能减轻纤维化(107)，但长期影响炎症和纤维化仍需确认。

结论

虽然炎症是肝损伤的关键因素愈合和纤维生成反应、炎症信号通路相对较少关注慢性肝病的靶点。这可能是部分原因由于复杂的监管机制，其中有多个调解人和不同类型细胞上的受体影响多种细胞反应，例如炎症和细胞存活&通常以细胞类型特异的方式。未来关于炎症和纤维化的研究应侧重于定义“核心路径”(108). 这不仅可能提高我们对这个复杂网络的理解，同时也让我们能够集中精力针对特定候选分子的治疗努力，如关键上游介质或转录主调节器。在这种情况下，肠道之间的密切联系肝脏可能是慢性肝病和提供针对致病性炎症的机会，例如使用益生菌、非吸收抗生素，如利福昔明或肠道微生物群移植。作为替代战略，还可以将重点放在已经存在抑制剂的成熟的促纤维化途径，如CCR5及其配体CCL5（Maraviroc^®). 针对慢性病纤维生成过程中的炎症也可能有益于其他炎症导致的结果，如HCC的发展。

致谢

财务支持：ES得到了NIH拨款5R01AA02017204的支持，5R01DK085252和5P42ES010337。RFS得到了NIH拨款5R01AA020211的支持，1U01AA021912和5R01DK076920。

缩写词表

α-SMA	α平滑肌肌动蛋白
BAMBI公司	BMP和激活素膜结合抑制剂
CCl公司₄	四氯化碳
DAMP公司	损伤相关分子模式
发动机控制模块	细胞外基质
HSC公司	肝星状细胞
国际租赁公司	固有淋巴细胞
JNK公司	c-Jun-N-末端激酶
LSEC公司	肝窦内皮细胞
液化石油气	脂多糖
NAFLD公司	非酒精性脂肪肝
核因子-κB	核因子κB
自然杀伤细胞	自然杀伤细胞
PAMP公司	病原相关分子模式
TLR公司	toll样受体
转化生长因子β	转化生长因子β

工具书类

1Mederacke I、Hsu CC、Troeger JS、Huebener P、Mu X、Dapito DH、Pradere JP等。命运追踪显示肝星状细胞占优势肝纤维化与病因无关。国家公社。2013;4:2823. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

2Duffield JS、Forbes SJ、Constandiou CM、Clay S、Partolina M、Vuthoori S、Wu S等。巨噬细胞的选择性耗竭揭示了不同的、相反的在肝脏损伤和修复中的作用。临床投资杂志。2005;115:56–65. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

三。Deleve LD，Wang X，Guo Y.窦状内皮细胞阻止大鼠星状细胞活化并促进恢复平静。肝病学。2008;48:920–930. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

4丁BS，曹Z，李R，诺兰DJ，郭P，Simons M，Penfold ME，等。血管生态位平衡肝脏的发散性血管分泌信号再生和纤维化。自然。2014;505:97–102. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

5Canbay A、Taimr P、Torok N、Higuchi H、Friedman S、Gores GJ。人类星状细胞系吞噬凋亡体促纤维化。实验室投资。2003;83:655–663.[公共医学][谷歌学者]

6Pradere JP、Kluwe J、De Minicis S、Jiao JJ、Gwak GY、Dapito DH、Jang MK等。肝巨噬细胞而非树突状细胞对肝脏有贡献肝纤维化通过促进活化肝星状细胞的存活老鼠。肝病学。2013;58:1461–1473. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

7Radaeva S、Sun R、Jaruga B、Nguyen VT、Tian Z、Gao B。自然杀伤细胞通过杀死NKG2D依赖性和肿瘤坏死中活化的星状细胞因子相关凋亡诱导配体依赖方式。胃肠病学。2006;130:435–452.[公共医学][谷歌学者]

8Syal G、Fausther M、Dranoff JA。胆管细胞免疫生物学研究进展。美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2012;303：G1077–1086。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

9Knodell RG、Ishak KG、Black WC、Chen TS、Craig R、Kapowitz N、Kiernan TW等评估无症状慢性活动期患者的组织学活性肝炎。肝病学。1981;1:431–435.[公共医学][谷歌学者]

10Scheuer私人有限公司。慢性病毒性肝炎的分类：需要重新评估。肝素杂志。1991;13：372–374。[公共医学][谷歌学者]

11Luedde T、Kaplowitz N、Schwabe RF。胃肠病学。2014.肝脏疾病中的细胞死亡和细胞死亡反应：机制和临床相关性。按。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

12Michalopoulos GK，DeFrances MC。肝脏再生。科学。1997;276:60–66.[公共医学][谷歌学者]

13Rehermann B.慢性病毒性肝炎的发病机制：T的不同作用细胞和NK细胞。自然医学。2013;19:859–868. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

14Seki E、De Minicis S、Osterreicher CH、Kluwe J、Osawa Y、Brenner DA、Schwabe RF。TLR4增强TGF-β信号转导和肝脏纤维化。自然医学。2007;13:1324–1332.[公共医学][谷歌学者]

15Hellerbrand C、Jobin C、Licato LL、Sartor RB、Brenner DA。细胞因子在活化大鼠中诱导NF-kappaB，但在静止大鼠中不诱导肝星状细胞。美国生理学杂志。1998;275：G269–278。[公共医学][谷歌学者]

16Friedman SL.肝星状细胞：多变、多功能和神秘肝细胞。生理学评论。2008;88:125–172. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

17Canbay A、Feldstein AE、Higuchi H、Werneburg N、Grambihler A、Bronk SF、Gores GJ。枯否细胞吞噬凋亡小体刺激死亡配体和细胞因子的表达。肝病学。2003;38:1188–1198.[公共医学][谷歌学者]

18Zhan SS、Jiang JX、Wu J、Halsted C、Friedman SL、Zern MA、Torok NJ。肝星状细胞吞噬凋亡小体诱导NADPH氧化酶并与肝纤维化相关活泼地。肝病学。2006;43:435–443.[公共医学][谷歌学者]

19McHedlidze T、Waldner M、Zopf S、Walker J、Rankin AL、Schuchmann M、Voehringer D等。白细胞介素-33依赖性固有淋巴细胞介导肝脏纤维化。免疫。2013;39:357–371. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

20Tack F、Marra F。胃肠病学。2014.肝病中的趋化因子。按。[公共医学][谷歌学者]

21Pellicoro A、Ramachandran P、Iredale JP、Fallowfield JA。肝纤维化与修复：创伤愈合的免疫调节坚固的器官。Nat Rev免疫学。2014;14：181–194。[公共医学][谷歌学者]

22Ramachandran P、Pellicoro A、Vernon MA、Boulter L、Aucott RL、Ali A、Hartland SN等。Ly-6C的差异表达识别募集的巨噬细胞表型，协调小鼠肝脏退化纤维化。美国国家科学院院刊。2012;109：E3186–3195。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

23Jiao J、Sastre D、Fiel MI、Lee UE、Ghiassi-Nejad Z、Ginhoux F、Vivier E等。四氯化碳诱导小鼠的树突状细胞调节肝纤维化消退。肝病学。2012;55:244–255. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

24Kruglov EA、Nathanson RA、Nguyen T、Dranoff JA。胆管上皮诱导MCP-1/CCL2分泌门静脉成纤维细胞的肌纤维母细胞转分化。美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2006;290：G765-771。[公共医学][谷歌学者]

25何勇，吴国德，萨达希罗T，诺西，王H，塔拉维拉D，王H等。CD44和透明质酸的相互作用增强胆汁胆汁淤积性肝上皮增生。美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2008;295：G305–312。[公共医学][谷歌学者]

26Rizvi S，Gores GJ公司。发病机制、诊断和管理胆管癌。胃肠病学。2013;145:1215–1229. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

27Xie G，Wang X，Wang L，Wang L.，Atkinson RD，Kanel GC，Gaarde WA，et al.肝窦内皮细胞分化在肝纤维化中的作用大鼠肝纤维化的进展和消退。胃肠病学。2012;142:918–927.e916。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

28Melhem A、Muhanna N、Bishara A、Alvarez CE、Ilan Y、BisharaT、Horani A等。NK细胞在实验性肝损伤中的抗纤维化活性通过杀死激活的HSC。肝素杂志。2006;45:60–71.[公共医学][谷歌学者]

29Jeong WI、Park O、Suh YG、Byun JS、Park SY、Choi E、Kim JK等。先天免疫抑制（自然杀手细胞/干扰素-γ）在肝纤维化晚期的作用老鼠。肝病学。2011;53:1342–1351. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

30Kramer B、Korner C、Kebschull M、Glassner A、Eisenhardt M、Nischalke HD、Alexander M等。自然杀伤细胞p46高表达定义自然杀伤细胞可能参与丙型肝炎病毒控制的子集肝纤维化的复制和调节。肝病学。2012;56:1201–1213.[公共医学][谷歌学者]

31Jeong WI，Park O，Gao B.天然杀手抗纤维化作用的消减细胞/干扰素-γ促进肝脏酒精加速纤维化。胃肠病学。2008;134:248–258. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

32Gao B，Radaeva S，Park O。肝脏自然杀伤和自然杀伤T细胞：免疫生物学以及在肝脏疾病中的新作用。白细胞生物学杂志。2009;86:513–528. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

33Muhanna N、Horani A、Doron S、Safadi R。淋巴细胞-肝星状细胞的接近性表明互动。临床实验免疫学。2007;148:338–347. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

34Novobrantseva TI、Majeau GR、Amatucci A、Kogan S、Brenner I、Casola S、Shlomchik MJ等。在缺乏B的情况下减轻肝纤维化细胞。临床投资杂志。2005;115:3072–3082. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

35Moles A、Murphy L、Wilson CL、Chakraborty JB、Fox C、Park EJ、Mann J等。TLR2/S100A9/CXCL-2信令网络对于中性粒细胞在急慢性肝损伤中的募集鼠标。肝素杂志。2014;60:782–791. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

36Hams E、Armstrong ME、Barlow JL、Saunders SP、Schwartz C、Cooke G、Fahy RJ等。IL-25和2型固有淋巴细胞诱导肺纤维化。美国国家科学院院刊。2014;111:367–372. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

37Anstee QM，Dhar A，Thursz MR.高凝状态在肝脏中的作用纤维生成。肝素肠胃素临床研究。2011;35:526–533.[公共医学][谷歌学者]

38Kodama T、Takehara T、Hikita H、Shimizu S、Li W、Miyagi T、Hosui A等。血小板减少会加剧胆汁淤积引起的肝纤维化在小鼠中。胃肠病学。2010;138:2487–2498. 2498，e2481–2487。[公共医学][谷歌学者]

39Takahashi K、Murata S、Fukunaga K、Ohkohchi N。人血小板在严重合并症中抑制肝纤维化免疫缺陷小鼠。世界胃肠病杂志。2013;19:5250–5260. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

40朱清，邹力，贾加韦鲁K，Simonetto DA，Huebert RC，Jiang ZD，DuPont HL，等。肠道净化抑制TLR4依赖性纤维连接蛋白介导星状细胞与内皮细胞的相互作用在小鼠肝纤维化中。肝素杂志。2011;56:893–899. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

41Liu C、Chen X、Yang L、Kisseleva T、Brenner DA、Seki E。生物化学杂志。2014.TGF-β假受体BAMBI的转录抑制NF-kappaB p50增强肝星状细胞TGF-β信号转导细胞。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

42Jagavelu K、Routray C、Shergill U、O'Hara SP、Faubion W、Shah VH。内皮细胞toll样受体4调节肝纤维化相关血管生成。肝病学。2010;52：590–601。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

43Huang H、Shiffman ML、Friedman S、Venkatesh R、Bzowej N、Abar OT、Rowland CM等。A 7基因标记可识别慢性丙型肝炎患者。肝病学。2007;46:297–306.[公共医学][谷歌学者]

44Affo S、Morales-Ibanez O、Rodrigo-Torres D、Altamirano J、Blaya D、Dapito DH、Millan C等。内脏。2014.CCL20介导脂多糖诱导的肝损伤，是一种酒精引起炎症和纤维化的潜在驱动因素肝炎。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

45Csak T、Velayudham A、Hritz I、Petrasek J、Levin I、Lippai D、Catalano D等。髓系分化因子-2和类toll缺乏受体4表达减轻非酒精性脂肪性肝炎和纤维化在小鼠中。美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2011;300：G433–441。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

46Inokuchi S、Tsukamoto H、Park E、Liu ZX、Brenner DA、Seki E。Toll样受体4介导酒精诱导的脂肪性肝炎通过骨髓源性和内源性肝细胞老鼠。酒精临床实验研究。2011;35:1509–1518. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

47Hartmann P、Haimerl M、Mazagova M、Brenner DA、Schnabl B.Toll样受体2介导的肠道损伤和肠道肿瘤坏死因子受体I参与肝纤维化老鼠。胃肠病学。2012;143:1330–1340. e1331。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

48Watanabe A、Hashmi A、Gomes DA、Town T、Badou A、Flavell RA、Mehal WZ。凋亡肝细胞DNA抑制肝星状细胞通过toll样受体9的趋化性。肝病学。2007;46:1509–1518.[公共医学][谷歌学者]

49Roh YS、Park S、Kim JW、Lim CW、Seki E、Kim B。肝病学。2014.Toll样受体7介导的I型干扰素信号预防胆汁淤积和肝毒素诱导的肝纤维化。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

50Szabo G，Csak T.肝病中的炎症体。肝素杂志。2012;57:642–654.[公共医学][谷歌学者]

51Miura K、Kodama Y、Inokuchi S、Schnabl B、Aoyama T、Ohnishi H、Olefsky JM等。Toll样受体9通过诱导小鼠白细胞介素-1β。胃肠病学。2010;139:323–334. e327页。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

52Gieling RG、Wallace K、Han YP。白细胞介素-1参与肝损伤的进展导致纤维化。美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2009;296：G1324–1331。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

53Petrasek J、Bala S、Csak T、Lippai D、Kodys K、Menashy V、Barrieau M等。IL-1受体拮抗剂改善炎症依赖性小鼠酒精性脂肪性肝炎。临床投资杂志。2012;122:3476–3489. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

54Wree A、Eguchi A、McGough MD、Pena CA、Johnson CD、Canbay A、Hoffman HM等。NLRP3炎症小体激活导致肝细胞热解，小鼠肝脏炎症和纤维化。肝病学。2013;59:898–910. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

55Tarrats N，Moles A，Morales A，Garcia-Ruiz C，Fernandez-Checa JC，Mari M.肿瘤坏死因子受体1（而非2）在肝星状细胞增殖、细胞外基质重塑和肝纤维化。肝病学。2011;54:319–327. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

56Osawa Y、Hoshi M、Yasuda I、Saibara T、Moriwaki H、Kozawa O。肿瘤坏死因子α促进胆汁淤积诱导的肝脏金属蛋白酶组织抑制剂-1致小鼠纤维化肝星状细胞的产生。公共科学图书馆一号。2013;8：e65251。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

57Tomita K、Tamiya G、Ando S、Ohsumi K、Chiyo T、Mizutani A、Kitamura N等。通过激活枯否细胞在非酒精性肝纤维化中起重要作用小鼠脂肪性肝炎。内脏。2006;55:415–424. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

58Meng F、Wang K、Aoyama T、Grivennikov SI、Paik Y、Scholten D、Cong M等。炎症、Kupffer细胞和肝星状细胞加重小鼠肝纤维化。胃肠病学。2012;143:765–776. e761–763。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

59Tan Z，Qian X，Jiang R，Liu Q，Wang Y，Chen C，Wang X，等。IL-17A在肝脏发病中起着关键作用肝星状细胞活化导致纤维化。免疫学杂志。2013;191:1835–1844.[公共医学][谷歌学者]

60Chiu YS、Wei CC、Lin YJ、Hsu YH、Chang MS。肝病学。2014.IL-20和IL-20R1抗体保护肝脏纤维化。[公共医学][谷歌学者]

61Kong X，Feng D，Wang H，Hong F，Bertola A，Wang FS，Gao B。白细胞介素-22诱导肝星状细胞衰老限制小鼠肝纤维化。肝病学。2012;56:1150–1159. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

62Kronenberger B、Rudloff I、Bachmann M、Brunner F、Kapper L、Filmann N、Waidmann O等。白细胞介素-22预测晚期肝脏的严重程度和死亡肝硬化：一项前瞻性队列研究。BMC医学。2012;10：102。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

63Dooley S，ten Dijke P.TGF-β在肝脏疾病进展中的作用。细胞组织研究。2012;347:245–256. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

64Henderson NC、Arnold TD、Katamura Y、Giacomini MM、Rodriguez JD、McCarty JH、Pellicoro A等。α-整合素靶向识别核心分子途径调节几个器官的纤维化。自然医学。2013;19:1617–1624. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

65Baeck C、Wei X、Bartneck M、Fech V、Heymann F、Gassler N、Hittatiya K等。趋化因子C-C基序趋化因子的药理抑制配体2（单核细胞趋化蛋白1）加速肝纤维化通过抑制Ly-6C（+）巨噬细胞浸润进行回归老鼠。肝病学。2014;59:1060–1072.[公共医学][谷歌学者]

66Seki E、de Minicis S、Inokuchi S、Taura K、Miyai K、van Rooijen N、Schwabe RF等。CCR2促进小鼠肝纤维化。肝病学。2009;50:185–197. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

67Miura K，Yang L，van Rooijen N，Ohnishi H，Seki E。巨噬细胞的肝脏募集促进非酒精性脂肪性肝炎通过CCR2。美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2012;302：G1310–1321。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

68Seki E、De Minicis S、Gwak GY、Kluwe J、Inokuchi S、Bursill CA、Llove JM等。CCR1和CCR5促进小鼠肝纤维化。临床投资杂志。2009;119:1858–1870. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

69Berres ML、Koenen RR、Rueland A、Zaldivar MM、Heinrichs D、Sahin H、Schmitz P等。趋化因子Ccl5的拮抗作用改善实验性肝脏小鼠纤维化。临床投资杂志。2010;120:4129–4140. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

70Heymann F、Hammerich L、Storch D、Bartneck M、Huss S、Russeler V、Gassler N等。肝巨噬细胞迁移和分化对肝纤维化由趋化因子受体C-C基序趋化因子介导受体8。肝病学。2012;55:898–909. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

71Chu PS、Nakamoto N、Ebinuma H、Usui S、Saeki K、Matsumoto A、Mikami Y等。C-C基序趋化因子受体9阳性巨噬细胞激活肝星状细胞和促进小鼠肝纤维化。肝病学。2013;58:337–350.[公共医学][谷歌学者]

72Karlmark KR、Zimmermann HW、Roderburg C、Gassler N、Wasmuth HE、Luedde T、Trautwein C等。分形碱受体CX（3）CR1保护肝纤维化通过控制浸润性肝的分化和存活单核细胞。肝病学。2010;52:1769–1782.[公共医学][谷歌学者]

73青山T、Inokuchi S、Brenner DA、Seki E.CX3CL1-CX3CR1相互作用防止四氯化碳诱导小鼠肝脏炎症和纤维化。肝病学。2010;52:1390–1400. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

74Unterholzner L.干扰素对细胞内DNA的反应：为什么这么多受体？免疫生物学。2013;218：1312–1321。[公共医学][谷歌学者]

75Rockey DC，Maher JJ，Jarnagin WR，Gabbiani G，Friedman SL.通过以下方法抑制培养的大鼠肝脂肪细胞活化干扰素-γ。肝病学。1992年；16:776–784.[公共医学][谷歌学者]

76Baroni GS、D'Ambrosio L、Curto P、Casini A、Mancini R、Jezequel AM、Benedetti A。γ干扰素降低肝星状细胞活化和细胞外基质在大鼠肝纤维化中的沉积。肝病学。1996;23:1189–1199.[公共医学][谷歌学者]

77Inagaki Y、Nemoto T、Kushida M、Sheng Y、Higashi K、Ikeda K、Kawada N等。α干扰素下调胶原蛋白基因转录和抑制小鼠实验性肝纤维化。肝病学。2003;38:890–899.[公共医学][谷歌学者]

78Poynard T、McHutchison J、Manns M、Trepo C、Lindsay K、Goodman Z、Ling MH等。聚乙二醇干扰素α-2b和利巴韦林对肝脏的影响慢性丙型肝炎患者的纤维化。胃肠病学。2002;122:1303–1313.[公共医学][谷歌学者]

79Muir AJ，Sylvestre PB，Rockey DC。干扰素γ-1b治疗慢性纤维化丙型肝炎感染。《病毒性肝炎杂志》。2006;13:322–328.[公共医学][谷歌学者]

80Pockros PJ、Jeffers L、Afdhal N、Goodman ZD、Nelson D、Gish RG、Reddy KR等干扰素-γ1b对慢性丙型肝炎患者的抗纤维化作用晚期纤维化或肝硬化。肝病学。2007;45：569–578。[公共医学][谷歌学者]

81Bansal R、Prakash J、Post E、Beljaars L、Schuppan D、Poelstra K。新型工程靶向干扰素γ阻断肝脏小鼠的纤维生成。肝病学。2011;54:586–596.[公共医学][谷歌学者]

82Kubes P、Mehal WZ。肝脏中的无菌炎症。胃肠病学。2012;143:1158–1172.[公共医学][谷歌学者]

83Luedde T，Schwabe RF。肝脏中的NF-kappaB——与损伤、纤维化和肝细胞癌。Nat Rev胃肠肝素。2011;8：108–118。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

84Son G，Iimuro Y，Seki E，Hirano T，Kaneda Y，Fujimoto J.使用NF-κB选择性灭活肝脏中的NF-κB诱饵抑制CCl4诱导的肝损伤和纤维化。美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2007;293：G631-639。[公共医学][谷歌学者]

85Gieling RG、Elsharkawy AM、Caamano JH、Cowie DE、Wright MC、Ebrahimkhani MR、Burt AD等。核因子-kappaB的c-Rel亚单位调节小鼠肝脏炎症、伤口愈合和肝细胞增殖。肝病学。2010;51:922–931.[公共医学][谷歌学者]

86Oakley F、Mann J、Nailard S、Smart DE、Mungalsingh N、Constandiou C、Ali S等。核因子-kappaB1（p50）限制炎症和慢性损伤的纤维生成反应。《美国病理学杂志》。2005;166:695–708. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

87Seki E，Brenner DA，Karin M.富含JNK的肝脏：细胞功能调节中的信号传导疾病发病机制和临床方法。胃肠病学。2012;143:307–320. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

88Kluwe J、Pradere JP、Gwak GY、Mencin A、De Minicis S、Osterreicher CH、Colmenero J等。c-Jun-N末端激酶对肝纤维化的调节抑制。胃肠病学。2010;138:347–359. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

89Yoshida K、Matsuzaki K、Mori S、Tahashi Y、Yamagata H、Furukawa F、Seki T等。转化生长因子-β和血小板衍生生长通过c-Jun N末端激酶依赖性Smad2/3磷酸化的因子信号大鼠急性肝损伤后肝星状细胞中。《美国病理学杂志》。2005;166:1029–1039. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

90Zeremski M、Petrovic LM、Chiriboga L、Brown QB、Yee HT、Kinkhabwala M、Jacobson IM等。肝内CXCR3-相关趋化因子水平与慢性丙型肝炎的肝脏炎症和纤维化。肝病学。2008;48:1440–1450. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

91Muhlbauer M、Bosserhoff AK、Hartmann A、Thasler WE、Weiss TS、Herfarth H、Lock G等。一种新的MCP-1基因多态性与肝脏MCP-1相关HCV相关肝病的表达和严重程度。胃肠病学。2003;125:1085–1093.[公共医学][谷歌学者]

92Bonacchi A、Petrai I、Defranco RM、Lazzeri E、Annunziato F、Efsen E、Cosmi L等。趋化因子CCL21调节淋巴细胞募集和纤维化慢性丙型肝炎。胃肠病学。2003;125:1060–1076.[公共医学][谷歌学者]

93Langhans B、Kramer B、Louis M、Nischalke HD、Huneburg R、Staratschek-Jox A、Odenthal M等。肝内IL-8产生Foxp3（+）CD4（+）慢性丙型肝炎中调节性T细胞与纤维化。肝素杂志。2013;59:229–235.[公共医学][谷歌学者]

94赵J，张Z，栾Y，邹Z，孙Y，李Y，金L，等。白细胞介素-22在慢性肝脏中的病理功能乙型肝炎病毒感染引起的炎症和纤维化助手17细胞招募。肝病学。2014;59:1331–1342. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

95Negash AA、Ramos HJ、Crochet N、Lau DT、Doehle B、Papic N、Delker DA等。肝脏通过NLRP3炎性体产生IL-1β巨噬细胞将丙型肝炎病毒感染与肝脏炎症和疾病。《公共科学图书馆·病理学》。2013;9：e1003330。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

96Bataller R、Paik YH、Lindquist JN、Lemasters JJ、Brenner DA。丙型肝炎病毒核心蛋白和非结构蛋白诱导肝星状细胞的成纤维作用。胃肠病学。2004年；126:529–540.[公共医学][谷歌学者]

97Gao B，Bataller R.酒精性肝病：发病机制和新的治疗方法目标。胃肠病学。2011;141:1572–1585. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

98Cusi K.肥胖和脂肪毒性在糖尿病发展中的作用非酒精性脂肪性肝炎的病理生理和临床启示。胃肠病学。2012;142:711–725.e716页[公共医学][谷歌学者]

99Schnabl B，Brenner DA。肠道微生物群与肝脏的相互作用疾病。胃肠病学。2014;146:1513–1524. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

100Miura K、Yang L、van Rooijen N、Brenner DA、Ohnishi H、Seki E.Toll样受体2和棕榈酸协同作用通过炎症小体发展为非酒精性脂肪性肝炎在小鼠中激活。肝病学。2013;57:577–589. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

101Baeck C、Wehr A、Karlmark KR、Heymann F、Vucur M、Gassler N、Huss S等。趋化因子CCL2（MCP-1）的药理抑制减少慢性肝巨噬细胞浸润和脂肪性肝炎肝损伤。内脏。2012;61:416–426.[公共医学][谷歌学者]

102Kohli R、Kirby M、Xanthakos SA、Softic S、Feldstein AE、Saxena V、Tang PH等。高果糖、中链反式脂肪饮食诱导肝纤维化并在一种新型肥胖和肥胖小鼠模型中升高血浆辅酶Q9非酒精性脂肪性肝炎。肝病学。2010;52:934–944. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

103Vos MB，Lavine JE。非酒精性脂肪肝中的膳食果糖疾病。肝病学。2013;57:2525–2531.[公共医学][谷歌学者]

104De Minicis S、Seki E、Oestereicher C、Schnabl B、Schwabe RF、Brenner DA。还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶瘦素对肝星状体纤维化和炎症的调节作用细胞。肝病学。2008;48:2016–2026.[公共医学][谷歌学者]

105Adachi M，Brenner DA。高分子量脂联素抑制通过激活磷酸腺苷活化肝星状细胞蛋白激酶。肝病学。2008;47:677–685.[公共医学][谷歌学者]

106Mathurin P、Hollebecque A、Arnalsteen L、Buob D、Letertre E、Caiazzo R、Pigeyre M等。减肥手术长期效果的前瞻性研究无晚期疾病患者的肝损伤。胃肠病学。2009;137:532–540.[公共医学][谷歌学者]

107Sanyal AJ、Chalasani N、Kowdley KV、McCullough A、Diehl AM、Bass NM、Neuschwander-Tetri BA等。吡格列酮、维生素E或非酒精性安慰剂脂肪性肝炎。N英格兰医学杂志。2010;362:1675–1685. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

108Mehal WZ，Iredale J，Friedman SL.刮除纤维化：通往核心的高速公路纤维化。国家医学院。2011;17：552–553。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]