糖尿病护理。2013年10月；36(10): 3169–3176.
健康受试者和2型糖尿病受试者对达帕格列净的肾脏葡萄糖再吸收特征
，医学博士，1 ，医学博士，2 ，博士，三 ，博士，4 ，博士，三 ，医学博士，三 ，医学博士，2 ，医学博士，5 ，医学博士，三 ，博士，6 ，博士，三和，医学博士三
拉尔夫·德弗伦佐
1德克萨斯州圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心医学部糖尿病科
马库斯·霍佩什
2加利福尼亚州丘拉维斯塔市Profiler临床研究所
Sreeneranj Kasichayanula公司
三新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝的发现医学和临床药理学
刘晓妮
4新泽西州普林斯顿布里斯托尔·迈尔斯施贵宝全球生物计量科学公司
英红
三新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝的发现医学和临床药理学
马克·普菲斯特
三新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝的发现医学和临床药理学
琳达·A·莫罗
2加利福尼亚州Chula Vista临床研究Profil Institute for Clinical Research
布鲁斯·莱斯利
5新泽西州普林斯顿布里斯托尔·迈尔斯施贵宝全球临床研究
大卫·W·博尔顿
三新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝的发现医学和临床药理学
阿加莎·钦
6生物制药项目管理，布里斯托尔-迈尔斯施贵宝，普林斯顿，新泽西州。
弗兰克·P·拉克雷塔
三新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝的发现医学和临床药理学
史蒂文·格里芬
三新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝的发现医学和临床药理学
1德克萨斯州圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心医学部糖尿病科
2加利福尼亚州Chula Vista临床研究Profil Institute for Clinical Research
三新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝的发现医学和临床药理学
4新泽西州普林斯顿布里斯托尔·迈尔斯施贵宝全球生物计量科学公司
5新泽西州普林斯顿布里斯托尔·迈尔斯施贵宝全球临床研究
6生物制药项目管理，百时美施贵宝，普林斯顿，新泽西州。
2013年2月15日收到；2013年4月4日验收。
摘要
目标
为了研究钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格利福辛对肾葡萄糖重吸收主要成分（降低最大肾葡萄糖重吸能力）的影响[T型毫克]，张开度增加，阈值降低），使用胰腺/阶梯式高血糖钳夹（SHC）技术。
研究设计和方法
2型糖尿病患者(n个=12）和匹配的健康受试者(n个=12）在基线检查时和接受达格氟嗪治疗7天后接受胰腺/SHC（血糖范围5.5–30.5 mmol/L）。建立了一个药效学模型，以描述两组患者肾脏葡萄糖再吸收的主要成分，然后利用单个葡萄糖滴定曲线估算这些参数。
结果
在基线检查时，2型糖尿病受试者的血糖水平升高T型毫克与对照组相比，显示和阈值。达帕格列嗪治疗降低了T型毫克并在两组中展开。然而，达格雷福林最显著的作用是降低了2型糖尿病和对照组受试者的肾脏葡萄糖排泄阈值。
结论
SGLT2抑制剂达格利福辛通过降低血糖水平改善糖尿病患者的血糖控制T型毫克以及葡萄糖在尿液中排泄的阈值。
目前的研究是为了研究其机制（降低最大肾葡萄糖再吸收能力[T型毫克]钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制可诱导糖尿病和非糖尿病受试者出现糖尿。在人类中，肾脏每天过滤约162克葡萄糖（肾小球滤过率[GFR]=180 L/天×空腹血糖[FPG]=～5 mmol/L[90 mg/dL]），几乎所有滤过的葡萄糖都被重新吸收(1). 近端小管中的高容量、低亲和力SGLT2重吸收约80–90%的过滤葡萄糖(2,三).T型毫克个体差异较大，平均值为～375 mg/min(2–4). 因为过滤后的葡萄糖负荷不超过T型毫克在非糖尿病患者中，所有过滤过的葡萄糖被重新吸收并返回循环。如果过滤后的葡萄糖负荷超过T型毫克，所有葡萄糖超过T型毫克被排泄。过滤葡萄糖负荷达到375 mg/min时的血糖浓度为～10 mmol/L（180 mg/dL）(2–4). 在T型毫克，葡萄糖排泄率线性增加，并与过滤葡萄糖负荷的增加平行。葡萄糖重吸收和排泄曲线显示非线性转变T型毫克已接近。这种曲线的圆角称为张开(). 葡萄糖首次出现在尿液中时的血糖浓度称为门槛与八字形的开始相对应。
2型糖尿病患者和健康受试者在基线检查时和接受达格列酮治疗7天后，SHC期间尿糖重吸收率/肾葡萄糖滤过率与血糖浓度的关系。细线，葡萄糖过滤速率；○, 观察到的再吸收率；粗线，预测再吸收率；虚线，几何平均值T型毫克.
在1型或2型糖尿病控制不佳的患者中，T型毫克增加了(5,6). 在糖尿病动物模型中也进行了类似的观察(7,8). 在分子水平上T型毫克可能是因为近端小管中SGLT2 mRNA和蛋白的增加(9–11).
SGLT2抑制剂已被开发用于治疗2型糖尿病(4,12–14)并被证明对降低糖化血红蛋白（HbA）有效1c个)(12–16). 由于其作用机制与胰岛素抵抗和β细胞衰竭的严重程度无关，因此可用于2型糖尿病的任何阶段(14,16,17). SGLT2抑制剂的临床试验表明，在没有高血糖的情况下，对健康受试者进行治疗会导致持续的葡萄糖排泄(18,19)，表明除T型毫克必须考虑到药物的葡萄糖尿效应。因为据我们所知，之前的研究没有全面描述过SGLT2抑制剂通过增加人体肾葡萄糖排泄而导致的肾葡萄糖处理变化，目前的研究是为了研究达格列酮对2型糖尿病患者和糖耐量正常的人产生葡萄糖尿效应的机制。
研究设计和方法
学科
12名健康受试者（41岁，BMI 27.0 kg/m2，血红蛋白A1c个5.5%，FPG 4.7 mmol/L[85 mg/dL]，男性7例，女性5例，白人11例，黑人1例），12名2型糖尿病患者（53岁，BMI 29.8 kg/m2，血红蛋白A1c个6.5%，FPG 6.0 mmol/L[108 mg/dL]，7只雄性和5只雌性，9只白人，2只黑人和1只亚洲人）参与了研究(). 除糖尿病外，通过筛查实验室测量、心电图、病史和体检，受试者健康状况良好。所有受试者的肾小球滤过率均≥60 mL/min，通过肾脏疾病方程中的饮食修正(20). 没有受试者出现微量白蛋白尿。研究前体重稳定≥3个月，并且没有受试人员参加过过度剧烈运动计划。接受抗糖尿病治疗的受试者()在整个研究过程中，除二甲双胍外，均继续采用常规方案，每次阶梯式高血糖钳夹（SHC）操作前，二甲双胍（因碘海醇给药）均保留48小时。研究当天未服用磺酰脲。
实验设计
符合条件的受试者接受了胰腺/SHC联合治疗(21)以确定1)肾的T型毫克,2)在肾葡萄糖滴定曲线中显示，三)葡萄糖排泄阈值，以及4)在任何给定的血糖浓度下，滤过的葡萄糖负荷排泄的百分比。受试者在研究中心禁食一晚（10-12小时）。受试者通过下臂或手背部的静脉管线与Biostator（生命科学仪器，Elkhart，IN）相连，并连续采集动脉化血液，以每分钟测定一次血糖水平。将另一根用于药代动力学/药效学参数采样的静脉输液管插入同一手臂。对侧臂的肘前静脉进行插管，以输注试验物质。
胰腺钳夹法用于抑制内源性胰岛素分泌，减少健康受试者在SHC期间达到最大目标血糖所需的葡萄糖量，减少将血糖稳定在每个目标水平所需的时间，并消除高胰岛素血症对T型毫克2型糖尿病受试者在SHC前接受过夜胰岛素输注（Novolin R 100 IU/mL；Novo Nordisk，Bagsvaerd，Denmark），以达到并维持约100 mg/dL的FPG（SHC初始阶段的目标血糖[5.6 mmol/L]），而不需要服用葡萄糖。在SHC程序之前（～2.25 h），奥曲肽（30 ng/kg·min−1)注射以抑制内源性胰腺激素分泌，并注射胰高血糖素（1纳克/千克/分钟−1)和生长激素（3 ng/kg·min−1)开始恢复这些激素的基础血浆水平（胰腺钳）。以0.1 mU/kg·min开始胰岛素输注−1取代健康受试者的基础胰岛素水平。2型糖尿病受试者根据胰岛素输注率接受个体化胰岛素输注，胰岛素输注速度将血糖水平控制在5.6 mmol/L（100 mg/dL），在开始胰腺钳夹前60分钟无需外源性葡萄糖给药。在整个过程中，持续保持基础胰岛素输注率。
一团碘海醇提供45 mg有机碘，然后连续输液提供15 mg/h有机碘(22)在SHC前约1小时开始评估GFR。在SHC期间，分别在-60、-30和0分钟以及每40分钟采集一次用于碘海醇测量的血浆样本。在SHC期间，在–30、–15和0分钟以及每40分钟收集一次胰岛素和额外葡萄糖测量的血浆样本。SHC开始时的基线血糖浓度为5.6 mmol/L（100 mg/dL）。使用Biostator和标准输注泵执行自动SHC技术，以输注葡萄糖（20%体积），将血糖急剧升高至连续的目标水平（50 mg/dL[2.8 mmol/L]增量），并持续保持这些水平40分钟，直至达到550 mg/dL（30.5 mmol/L）的最大目标葡萄糖浓度(21,23).
受试者在SHC前约2小时接受水负荷（25 mL/kg理想体重），并更换自发排尿量，以启动和维持水分利尿，并在手术期间促进尿液收集。受试者在-30分钟排尿，并在-30到0分钟以及之后每隔40分钟收集尿液。记录每个尿液样本的体积，并测量葡萄糖和碘海醇的浓度。
在完成基线SHC后的第1-7天，受试者每天早上摄入10毫克达帕氟嗪。第7天，再次进行SHC。在给药后0、40、80、120、160、200、240、320、360和400 min以及24 h获得用于测定达格列酮药代动力学的血浆样品。
测量
使用YSI 2300 Stat分析仪（YSI Life Sciences，Yellow Springs，OH）和Biostator葡萄糖分析仪模块测量血糖。
样本量测定
使用单侧测试（显著性0.05），确定10名受试者/组将提供99%的功率，假设40%T型毫克用达格列酮治疗7天可使病情减轻。通过两次单侧试验（每项试验的显著性为0.05），10名受试者/组提供了87%的证据，以得出以下结论：T型毫克使用20%的等效极限（设定先验值作为合理估计值）将是等效的，假设T型毫克治疗后再治疗比率呈对数正态分布，log的SD小于0.15。为了确保10名受试者完成研究，每组招募了12名受试人员。
统计比较
描述T型毫克在服用达格氟嗪后，为了确定两组间达格氟嗪的肾葡萄糖尿效应的潜在差异，将绝对值表示为T型毫克、和T型毫克值是对数转换的。百分比变化T型毫克从基线检查到第7天，采用ANCOVA分析治疗后与预处理比率的对数T型毫克，以组为主要影响和基线对数T型毫克作为协变量的值。根据该统计模型，几何平均百分比变化的点估计值和90%置信区间T型毫克在每组中，P（P）确定值，并计算治疗后再治疗基线比率的几何平均数的糖尿病组对对照组比率的点估计值及其90%CIT型毫克达帕氟嗪对T型毫克如果糖尿病与对照组的几何平均值之比为90%，则可以得出两组之间的结论T型毫克基线时完全控制在80-125%范围内。对散裂和阈值进行了类似的分析。
确定基线中的潜在差异T型毫克在2型糖尿病患者和对照组受试者之间，计算糖尿病与对照组几何平均数之比的点估计值及其90%置信区间T型毫克在基线。这些是根据对数转换数据的拟合方差分析模型估计的，治疗组为固定效应。对差异的点估计值及其在对数尺度中的90%置信区间进行指数化，以获得原始尺度中几何平均数比率的估计值和置信区间。对散索进行了类似分析。
计算
用于计算此处报告的参数的方程式如下所示补充数据数据为平均值±SD，但以下数据除外T型毫克和散页，这是调整后的几何平均值。
结果
受试者基线特征
将24名受试者（12名2型糖尿病患者和12名健康对照）随机分为两组，服用研究药物并完成研究。正如预期的那样，2型糖尿病患者的BMI、HbA增加1c个与健康对照受试者相比，他们的血糖控制非常好，平均HbA证明了这一点1c个（6.5%）和FPG（6.0 mmol/L[108 mg/dL]）值().
肾葡萄糖阈值，T型毫克，并展开
两组患者的肾葡萄糖重吸收与血糖浓度之间的关系如图所示在基线研究期间，2型糖尿病受试者（10.9±3.5 mmol/L[196±63 mg/dL]）与健康对照者（9.5±3.7 mmol/L[171±57 mg/dL]]）的血糖浓度阈值（代表尿液中首次出现葡萄糖时的血糖浓度）稍高（15%），但差异不显著。计算的基线T型毫克糖尿病患者()与健康受试者（420 mg/min vs.317 mg/min，排除异常值）相比，高32%（90%CI，比值1.059-1.650）；P（P）< 0.001). 在一名健康受试者（异常值）中，尽管血糖水平>27.8 mmol/L（500 mg/dL），但很少检测到葡萄糖排泄。计算的基线T型毫克糖尿病受试者比纳入异常值的健康受试者高20%（90%CI为0.920–1.570）（分别为420和349 mg/min，P（P）< 0.001).
T型毫克2型糖尿病患者和健康受试者在基线检查时和接受达格列酮治疗7天后。A类:T型毫克适用于所有科目。B类:T型毫克所有12名2型糖尿病患者和11名健康受试者减去1个离群值，分别显示。
肾葡萄糖滴定曲线的显示（表示为观察数据与理想滴定曲线下的面积差）()基线检查时，2型糖尿病患者比健康受试者高101%（90%可信区间1.608–2.512）（27328 mg vs.13598 mg2/最小值2，不包括异常值；P（P）< 0.001) (补充图1). 经过7天的达格利福辛治疗T型毫克糖尿病患者和健康受试者（两者均为P（P）< 0.001). 绝对减少量T型毫克糖尿病患者与健康受试者相比，基线水平更高T型毫克; 然而，两组的减少百分比几乎相同（～55%）(). 糖尿病受试者的唾液分泌量减少了34%，降至16950 mg2/最小值2健康受试者服用8707毫克2/最小值2，但在糖尿病患者中，散斑的绝对值往往更高().
A类：2型糖尿病患者和健康受试者在服用达格列酮7天前后的尿糖分泌（每40分钟SHC毫克）与目标血糖浓度之间的关系。B类：2型糖尿病患者和健康受试者在接受达格列酮治疗7天前后尿液中出现的过滤葡萄糖负荷百分比。
基线检查时，2型糖尿病患者与对照组相比，阈值略有增加（10.9±3.5 vs.9.5±3.2 mmol/L[196±63 vs.171±57 mg/dL]，不包括异常值）。根据模型测定，在接受达帕氟嗪治疗后，糖尿病（1.2±2.6 mmol/L[21±46 mg/dL]）和健康（2.0±2.2 mmol/L[37±40 mg/dL]]）受试者的尿液中葡萄糖出现阈值显著降低P（P）< 0.001). 计算的阈值（由葡萄糖滴定曲线模型确定）远低于所研究的最低血糖；因此，无法精确确定实际阈值。此外，计算的阈值远低于T型毫克因此，在达格列嗪治疗后，当血糖浓度在5.5至8.3 mmol/L（100至150 mg/dL）之间时，尿液中出现的任何葡萄糖都不能解释为T型毫克或展开。
肾小球滤过率
在基线SHC期间，2型糖尿病（127±34毫升/分钟）和健康（128±36毫升/分）受试者的平均GFR相似。在重复服用达格氟嗪7天后的SHC期间，糖尿病（-18±25 mL/min）和健康（-17±19 mL/min。
达帕格列嗪抑制肾葡萄糖重吸收
达格列嗪治疗后，2型糖尿病和健康受试者尿液中的葡萄糖排泄量（mg/40分钟）均比基线值增加(). 需要注意的是，在达帕氟嗪治疗后，当血糖浓度低于T型毫克，两组尿液中均检测到大量葡萄糖。当根据个人碘海醇清除率使尿糖正常化时，结果没有改变（数据未显示）。
达格列嗪治疗导致两组肾脏葡萄糖重吸收抑制率相似(). 值得注意的是，在5.6 mmol/L（100 mg/dL）的血糖水平下，达帕氟嗪对健康受试者和2型糖尿病受试者肾脏葡萄糖重吸收的抑制率分别为～20%和27%()在这两个人群中，当血糖浓度升高13.9 mmol/L（250 mg/dL）时，其抑制率均低于70%。健康受试者和糖尿病受试者在血糖浓度为～16.7 mmol/L（300 mg/dL）时，肾葡萄糖重吸收的最大抑制率分别为～60%和～80%。尽管尿糖排泄相对于过滤葡萄糖负荷的可变性使得当血糖值>22.2 mmol/L（400 mg/dL）时，计算肾葡萄糖重吸收抑制率不可靠，当血浆葡萄糖浓度≤16.7mmol/L时，肾葡萄糖重吸收抑制的计算是稳健的。
药代动力学曲线
在第7天，健康和2型糖尿病受试者的血浆达菲罗津浓度相似(补充图2). 糖尿病和健康受试者的药代动力学曲线相似(补充表1).
安全性和耐受性
所有24名受试者均完成了研究。无停药、死亡或严重不良事件。总的来说，13名（54.2%）受试者发生了21起不良事件，伴有恶心(n个=4[16.7%]）和头痛(n个=4[16.7%]）是最常见的。所有不良事件的严重程度均较轻，并可自行解决。一名健康受试者在第8天（出院日）天冬氨酸转氨酶（正常[ULN]上限的1.38倍）和丙氨酸转氨酶水平（2.18倍ULN）升高。一名2型糖尿病患者在第8天的总胆红素升高了1.3倍ULN。研究人员未将这些异常视为不良事件，也未观察到其他异常的实验室值。
结论
在目前的研究中，据我们所知，我们首次在人类身上检测了SGLT2抑制对关键参数的影响(T型毫克、阈值和显示）。在已确诊的2型糖尿病患者中，多种病理生理异常已被证明与葡萄糖稳态紊乱有关(24). 虽然人们早就知道T型毫克在两种类型1中都增加(6)和类型2(5)糖尿病，直到最近，这种肾脏葡萄糖处理的改变还很少受到关注。随着SGLT2抑制剂作为一种潜在的2型糖尿病治疗手段的发展，人们对促进肾脏葡萄糖重吸收的机制重新产生了兴趣。在当前研究中，我们使用了SHC(23)奥曲肽和基础激素替代（胰腺钳夹）在整个生理和病理生理范围内逐步增加血糖浓度，同时将血浆胰岛素、胰高血糖素和生长激素浓度限制在基础水平。这项研究设计使我们能够量化T型毫克，在用SGLT2抑制剂治疗前后，肾脏葡萄糖重吸收曲线呈扇形，以及葡萄糖首次出现在尿液中的阈值。
正如之前在糖尿病患者中所证明的那样(5,6)和动物(7,8)，通过使用最先进的方法获得的当前结果证实T型毫克2型糖尿病患者与健康人相比增加（420 mg/min vs.317 mg/min，P（P）<0.04）()并通过排除高胰岛素血症作为测量T型毫克这一发现具有重要的临床意义，表明肾脏通过过度重新吸收葡萄糖并有助于维持高血糖，而不是排泄过多的过滤葡萄糖负荷，在2型糖尿病的发病机制中发挥积极作用。因为80-90%的过滤葡萄糖负荷被SGLT2转运体重新吸收(2,三)，可以合理地假设这种蛋白质的上调是导致T型毫克在当前研究中对糖尿病患者进行了检测，并且与对人类培养肾小管细胞的研究一致(11)动物体内和体外研究(9,10). 然而，在Rahmoune等人的研究中(11)，培养实验中使用的细胞类型尚未确定。Farber等人(5)表明胰岛素治疗导致T型毫克在2型糖尿病患者中，尽管不断输注葡萄糖，但提示高血糖而非高胰岛素血症是导致血糖升高的原因T型毫克2型糖尿病患者。在当前研究中，平均HbA1c个2型糖尿病受试者的血糖控制率为6.5%，平均FPG水平为6.0 mmol/L（108 mg/dL），表明血糖控制良好。因此，如果高血糖导致T型毫克，只需血糖控制适度恶化即可增加T型毫克.
目前的研究是我们所知的第一次测量SGLT2抑制前后人类2型糖尿病患者肾葡萄糖滴定曲线中的散斑。尽管糖尿病患者与健康受试者相比，八字肌面积有所增加(补充图1)在尿液中首次出现葡萄糖时，两者的血糖浓度没有显著差异（分别为10.9和9.5 mmol/L[196和171 mg/dL]）。经过7天的达格列酮治疗后，几何平均值T型毫克在糖尿病（420–176 mg/min）和健康（317–150 mg/min）受试者中均显著降低。值得注意的是T型毫克在两组中是相同的（～55%），并且T型毫克糖尿病受试者在接受达格雷福林治疗后低于接受达格雷福林治疗前的健康受试者。达帕格列嗪降低了两组肾葡萄糖滴定曲线中的散斑指数。因此，增加的散斑不能解释药物的葡萄糖尿效应(补充图1).
目前的结果表明，达格列嗪诱导葡萄糖排泄的显著作用可以通过药物降低肾脏葡萄糖排泄开始的阈值来解释。因此，2型糖尿病患者和健康受试者的平均阈值分别降低至1.2 mmol/L（21 mg/dL）和2.1 mmol/L（37 mg/d L）。这一发现可以通过检查对照组中达格利福嗪的作用得到最好的评价。当FPG浓度仅为5.6 mmol/L（100 mg/dL）时，健康受试者排出20%的过滤葡萄糖负荷(). 这一观察结果不能用达格列嗪减少T型毫克由于SHC开始于5.6 mmol/L的FPG目标，因此只能估计葡萄糖排泄开始的精确阈值。更精确地确定阈值需要在开始SHC之前将血糖浓度降低至<2.8 mmol/L（50 mg/dL），这是不可行的。Sha等人(19)通过在一天中频繁测量24小时尿糖排泄量和血浆葡萄糖浓度，间接检测卡格列嗪对阈值的影响。通过建模方法，作者得出结论，SGLT2抑制降低了肾阈值，这与目前的结果一致。应该注意的是，Sha等人(19)用于测量肾葡萄糖阈值的方法是间接的，从未通过使用金标准肾葡萄糖滴定曲线直接测量同一受试者的肾葡萄糖阈值进行验证。此外，这种方法不允许检查扇形或T型毫克葡萄糖排泄开始的时间。
据我们所知，以前在人类的研究中没有检测过SGLT2抑制对T型毫克目前的结果表明，达格利福嗪可降低T型毫克糖尿病和健康受试者。减少T型毫克预计这将有助于减少餐后葡萄糖漂移。
值得注意的是，目前临床试验中观察到的所有口服SGLT2抑制剂24小时尿糖排泄增加（60–80 g/天）仅占过滤葡萄糖负荷的40–50%(12,19,25). 血糖浓度与被抑制的葡萄糖再吸收百分比之间的关系对于理解与葡萄糖处理相关的正常肾脏生理学具有重要意义。由于有关肾葡萄糖重吸收的研究大多包括血糖值极度升高的患者，因此文献中报道的SGLT2介导的葡萄糖重吸收百分比可能过高估计了正常血糖水平下的相对贡献。在人类中，除SGLT2外的转运蛋白可能在较低的过滤葡萄糖负荷下能够进行更大比例的葡萄糖再吸收，但随着管状葡萄糖浓度的增加而饱和，正如在SGLT2基因敲除小鼠中所证明的那样(2). 人类SGLT2的工作方式也可能与啮齿动物SGLT2不同，血浆和尿糖浓度的增加与血糖水平的显著增加（即超过13.9 mmol/L[250 mg/dL]）相关，改变了SGLT2转运蛋白的转运特性，使其更容易受到达菲的抑制。最后，在抑制SGLT2转运体后，其他肾小管转运体（即SGLT1）可能会增加其对葡萄糖的再吸收(26).
当前研究存在一些局限性。首先，每组受试者的数量(n个=12）相对较小。其次，我们没有观察到男性和女性受试者在接受达格列酮治疗后任何肾脏参数的反应有任何显著差异。然而，即使存在这种差异，受试者的数量也很可能太少，无法检测到这种差异。第三，对照组年龄稍轻，但不显著。我们怀疑，年龄上的微小差异可能会影响结果，因为达菲对T型毫克两组的阈值和散斑相似。第四，由于当前研究中的所有个体都得到了合理的控制，因此不可能确定在控制不佳的糖尿病患者中，对达格列酮的肾脏反应是否会有所不同。最后，治疗持续时间较短（7天），随着治疗持续时间的延长，肾脏中其他转运蛋白的上调可能会改变本研究中显示的定量结果。
总之，目前的研究首次在人类身上研究了达格利福嗪对葡萄糖处理主要决定因素的影响(T型毫克2型糖尿病患者的情况。两者都是T型毫克糖尿病组与健康对照组相比，肾葡萄糖重吸收曲线中的散斑增加。达帕格列嗪诱导显著的糖尿，减少T型毫克患有和不患有2型糖尿病的受试者的八字肌减少。最值得注意的是，在患有和不患有2型糖尿病的受试者中，达帕氟嗪显著降低了葡萄糖排泄开始至血糖浓度远低于空腹水平（4.7–6.0 mmol/L[85–108 mg/dL]）的阈值。从定量角度来看，降低的阈值代表了SGLT2抑制剂增加人类葡萄糖排泄的主要机制。
致谢
这项研究得到了阿斯利康和百时美施贵宝的支持。R.A.D.曾担任咨询委员会成员或咨询Bristol-Myers Squibb、Amylin、Takeda、Boehringer Ingelheim和Novo Nordisk；已获得武田和Amylin的资助；并在诺和诺德发言人办公室任职。M.H.曾担任咨询委员会成员，或咨询过Baxter、Boehringer Ingelheim、辉瑞和新西兰。M.H.和L.A.M.是Profil Institute for Clinical Research的全职员工。S.K.、X.L.、Y.H.、M.P.、B.R.L.、D.W.B.、A.C.、F.P.L.和S.C.G.是百时美施贵宝的全职员工。没有报告与本文相关的其他潜在利益冲突。
R.A.D.对研究概念和设计做出了贡献，分析和解释了数据，并撰写和修订了文章。M.H.和L.A.M.对研究概念和设计作出了贡献，监督了研究，获取了数据，分析和解释了数据，并编写和修订了文章。S.K.、X.L.、Y.H.、M.P.、B.R.L.、D.W.B.、A.C.、F.P.L.和S.C.G.对研究概念和设计作出了贡献，解释了数据，并编写和修订了文章。R.A.D.是这项工作的担保人，因此，他可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
2012年6月8日至12日，在宾夕法尼亚州费城举行的美国糖尿病协会第72届科学会议上，以及2012年10月1日至5日，在德国柏林举行的欧洲糖尿病研究协会第48届年会上，部分介绍了这些数据。
作者感谢PAREXEL的Alexandra Silveira博士提供的编辑协助，以及阿斯利康和布里斯托尔迈尔斯施贵宝的资助。
工具书类
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