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临床肿瘤学杂志。2009年11月1日；27(31): 5124–5130.
2009年9月21日在线发布。 数字对象标识：10.1200/JCO.2009.22.0467
预防性维修识别码：PMC2773471型
PMID：19770376

术前多形式治疗提高直肠癌患者无病生存率：NSABP R-03

马克·S·卢, 琳达·H·科朗基罗, 迈克尔·奥康奈尔, 格雷格·尤瑟斯, 梅尔文·德意志, 卡门·J·阿莱格拉, 莫顿·S·卡伦伯格, 路易斯·贝兹·迪亚兹, 卡罗尔·乌尔辛尼, 尼古拉斯·J·佩特里,和诺曼·沃尔马克
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

目的

尽管放化疗加切除被认为是可手术直肠癌的标准治疗方法，但实施这种治疗的最佳时间尚不明确。NSABP R-03（国家手术辅助乳腺和肠道项目R-03）试验对局部晚期直肠癌的新辅助化疗和辅助放疗进行了比较。

患者和方法

临床上患有T3或T4或结阳性直肠癌的患者被随机分为术前或术后放化疗组。化疗由氟尿嘧啶和亚叶酸组成，25个组分中含有45 Gy，在最初的治疗范围内增加了5.40 Gy。术前组在放疗结束后8周内进行手术。术后组在术后恢复后开始化疗，但不迟于术后4周。主要终点是无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

结果

从1993年8月至1999年6月，267名患者被随机分配到NSABP R-03。预期样本量为900名患者。排除11名不合格患者和2名无随访数据的合格患者，分析使用了123名随机分配至术前和131名术后放化疗患者的数据。存活患者的观察时间中位数为8.4年。术前患者的5年DFS为64.7%v（v）术后患者53.4%(P（P）= .011). 术前患者的5年OS为74.5%v（v）术后患者65.6%(P（P）= .065). 15%的术前患者取得了完全的病理反应。术前无完全病理反应的患者复发。

结论

与术后放化疗相比，术前放化疗显著改善了DFS，并显示出改善OS的趋势。

简介

放射治疗和手术切除是Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者治疗的标准组成部分。1,2许多随机试验研究了剂量调整和术前/术后给药的影响，以期在不影响疗效的情况下提高安全性，降低局部复发率，并显著延长生存期。三,4

荷兰大肠癌组在5天内给药25 Gy，然后立即进行全直肠系膜切除术，显著降低了2年内局部肿瘤复发率，从单纯手术组的8.2%降至2.4%。5与单纯手术相比，放疗并没有延长生存期。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）评估了术前放化疗或单纯术前放疗以及术后化疗与术前放疗和单纯手术的价值。术前5周服用45 Gy的同时加用氟尿嘧啶和亚叶酸可将局部复发率从17.1%降至8.5%；5年总生存率（OS）没有随着化疗的增加而改善。6,7法国癌症消化协会（FFCD）进行的一项类似研究比较了术前化疗（氟尿嘧啶和亚叶酸）和放疗的组合与术前单独放疗的组合，所有患者都接受了术后化疗。8与单纯放疗相比，术后化疗减少了局部复发；两组患者的5年生存率无差异。德国直肠癌研究小组的这项试验比较了临床分期为T3或T4或淋巴结阳性疾病患者的术前和术后放化疗。95年局部复发率从术后组的13%降至6%。两组的存活率没有差异。

NSABP R-03（国家手术辅助乳腺和肠道项目R-03）试验旨在确定对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者实施多模式治疗的最佳时间。本研究的主要目的是确定术前放疗和化疗与术后所有治疗相比，无病生存期（DFS）和OS是否存在差异。其他目的是确定与术后治疗相比，术前治疗是否能提高局部复发率，比较两个治疗组接受括约肌保留手术（SSS）的患者比例，并将术前治疗的反应与DFS和OS相关联。

患者和方法

患者

这些研究得到了机构审查委员会的批准，并得到了卫生和公共服务部的保证，符合《赫尔辛基宣言》。参与需要知情同意。患者被随机分为术前（第1组）或术后（第2组）进行辅助化疗和放疗，如CONSORT图所示(图1A） ●●●●。如果患者有直肠腺癌的组织学诊断，即使用硬质直肠镜或乙状结肠镜测量，肿瘤远端边界距离肛门边缘不超过15cm，则符合条件。患者必须能够在组织学诊断后49天内开始治疗（手术或化疗）。其他合格标准包括腹部和盆腔CT扫描没有转移性疾病的放射学证据，东部合作肿瘤组（ECOG）的表现状态≤2，足够的血液计数，以及足够的肝肾功能。内镜超声是一种可选的分期技术。表1列出患者合格或不合格的标准。

表1。

NSABP R-03试验患者资格和无资格标准

资格标准*
  1. 患者必须同意参与研究。符合联邦和机构指南的知情同意书必须在随机分配之前签署、见证并注明日期。
  2. 通过切口（手术或内窥镜）活检诊断为浸润性直肠癌的患者，大部分肿瘤尚未切除，符合条件。
  3. 患者必须能够在初始组织学诊断后49天内开始方案治疗（手术或化疗）。
  4. 患者的预期寿命必须至少为10年，不包括他们的癌症诊断。
  5. 肿瘤应通过临床直肠检查可触及，或通过直肠镜或乙状结肠镜可触及，其远端边界应位于肛门边缘不超过15厘米处。
  6. 在临床检查中，肿瘤应该是可移动的，没有证据表明肿瘤固定在骨盆或周围器官（阴道、前列腺、膀胱）上，超出了通过脏器切除的范围。
  7. 患者必须没有转移扩散的放射学证据。在随机分配之前，患者必须对腹部和骨盆进行CT扫描。任何可疑的发现（如肝结节、腹膜后腺病）都将使患者不合格，除非在随机分配之前通过进一步的组织文件（CT或超声引导活检、腹腔镜活检或开放性活检）排除恶性肿瘤。
  8. 直肠周围或盆腔淋巴结肿大的CT扫描证据并非不合格，除非它们似乎妨碍了充分的手术切除。
  9. 白细胞计数必须≥4000/μL，血小板计数必须≥100000/μL。
  10. 随机分配时必须有足够的肝肾功能证据（胆红素和AST或ALT；肌酐必须≤1.5倍实验室正常值上限）。
  11. 有一个以上同步直肠病变的患者符合条件。
  12. 绩效状态为0、1或2的患者符合条件。†
不合格标准
  1. 患有除腺癌以外的直肠恶性肿瘤（例如肉瘤、淋巴瘤、类癌、鳞状细胞癌或克隆原性癌）的患者。
  2. 预期寿命<10年的患者，不包括其癌症诊断。
  3. 在随机分配之前，患者表现出自由穿孔的迹象，如腹部自由空气或自由液体。有壁状穿孔的患者符合条件。
  4. 既往或伴发恶性肿瘤的患者，无论其位于何处，但皮肤鳞癌或基底细胞癌或宫颈原位癌已得到充分治疗的患者除外。
  5. 接受过直肠癌手术治疗的患者，但不包括初诊减压结肠造口术、诊断性腹腔镜手术或未切除原发肿瘤的剖腹手术。
  6. 随机分配之前接受过任何其他直肠癌治疗（放疗、化疗）的患者。
  7. 经切除活检（息肉伴腺癌切除、绒毛状腺瘤伴腺癌切除等）诊断为直肠癌的患者。
  8. 无法在初始组织学诊断后49天内开始方案治疗的患者。
  9. 肿瘤远端边界距离肛门边缘超过15厘米的患者。
  10. 通过临床检查将肿瘤固定在周围结构上的患者，即使进行盆腔脏器清除，也无法进行充分的手术切除。
  11. 有晚期疾病（无法手术的局部疾病或转移性疾病）放射学证据的患者。经生物病理证实的腹膜后淋巴结受累的证据将视为患者不合格。
  12. 有证据表明直肠周围或盆腔淋巴结受累并固定在盆腔侧壁的患者。
  13. 表现状态为3或4的患者。†
  14. 患有非恶性全身性疾病（心血管、肾脏、肝脏等）的患者将无法接受治疗（手术、化疗和放射治疗）。
  15. 活动性炎症性肠病患者。
  16. 随机分配时怀孕的患者。
  17. 患有精神病或成瘾性疾病的患者，可能无法获得知情同意。
  18. 有多个原发肿瘤同时累及结肠和直肠的患者不能被归类为仅患有直肠癌。
  19. 腔内超声检查发现患有Dukes’a病变的患者。

缩写：NSABP R-03，国家外科辅料胸肠项目R-03；CT、计算机断层扫描。

*通过直肠镜下直肠腺癌切口活检进行组织学诊断的合格患者将被纳入本研究。
†性能状态键：0，正常活动；1、症状可动态；2、卧床时间≤50%；3、卧床时间>50%；4，100%卧床不起。
保存图片、插图等的外部文件。对象名为zlj9990987760001.jpg

（A） CONSORT图显示了参与者在国家手术辅助乳房和肠道项目R-03试验每个阶段的流量。（B） 化疗和放疗治疗方案示意图。（*）在最初的治疗范围内，25个分数中增加了45 Gy，增加了5.4 Gy。氟尿嘧啶；LV，亚叶酸；APR，前-后切除术；RTX，放射治疗。

治疗

患者按性别和年龄分层（≤60或>60岁）。表2列出患者特征。根据方案规定的化疗剂量包括七个周期；第1周期和第4～7周期的持续时间为8周，包括休息期。在放射治疗期间进行的化疗被认为是周期2和周期3。化疗和放疗方案示意图见图1B.使用四场箱技术对骨盆进行45 Gy的25次等分治疗，三次等分增加5.4Gy至限制体积。集中审查了所有模拟门户胶片和剂量学数据。

表2。

NSABP R-03试验合格患者的特征

特性术前（n=123）
术后（n=131）
不。%不。%
年龄，年
    ≤ 605343.15945
    > 607056.97255
性别
    男性8569.18967.9
    女性3830.94232.1
预期程序
    SSS系统43354432.8
    非SSS80658867.2
多发性肿瘤
    是的43.310.8
    否11996.813099.2
可触及肿瘤*
    是的947911185.4
    否25211914.6

缩写：NSABP R-03，国家外科辅料胸肠项目R-03；SSS，保肛手术。

*不包括多肿瘤患者。

治疗医生为每位患者确定了手术类型。可接受的手术包括腹会阴切除、低位前切除（包括结肠）和局部切除。第1组手术后发现有I期肿瘤的患者将继续接受方案治疗，因为尚不清楚哪些患者是真正的I期肿瘤，而这是化疗/放疗降低分期效果的结果。第2组手术后发现有I期肿瘤的患者由研究者自行决定治疗。

第1组患者在手术前接受化疗或放疗时出现进展性不可手术疾病（晚期局部或远处），被视为治疗失败，由研究者自行决定治疗。在接受放射治疗和化疗（第2和第3周期）期间出现进展性可手术疾病的患者中断了治疗，并立即接受手术治疗。术后，患者接受了剩余的四个化疗周期。第2组患者在手术中被发现患有无法手术或转移性疾病，被归类为治疗失败（代表方案诊断失败），并由研究者自行决定治疗。根据国家癌症研究所通用毒性标准第1版对不良反应进行分级。

后续行动

患者在随机分配前、放疗期间化疗前每周、下一周期前化疗期间每8周、第一年和第二年治疗后每3个月进行评估；在第3年至第5年，每6个月进行一次评估，5年后，每12个月进行一次评估。基线评估包括病史和体检、肿瘤测量、表现状态、癌胚抗原水平测量、血液学研究、血清化学、胸片、腹部和骨盆CT、钡灌肠和/或全结肠镜检查。在患者完成第一个化疗周期（放射治疗开始后2周内）和完成放射治疗（放射治疗结束后2周之内，但在肿瘤切除之前）后，通过直肠乙状结肠镜评估第1组术前治疗的临床反应。

复发的诊断是基于影像学和细胞学分析或活检（如果可能）。单独发现癌胚抗原升高是治疗失败的不可接受的证据。

统计方法

患者被随机分为术前或术后化疗和放疗组，并使用有偏硬币最小化算法按年龄（≤60岁或>60岁）、性别和随机机构进行分层。10

协议特定的主要终点是DFS和OS。在初步分析中使用了所有符合条件并进行了随访的患者的数据，患者根据其随机分配的治疗进行分析，而不管实际接受的治疗是什么。DFS被定义为从随机分配到复发、第二原发癌（不包括皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌）或无复发或第二原癌证据的死亡的时间。OS被定义为从随机分配到因各种原因死亡的时间。这些分析得到了局部复发时间分析的补充（治疗完成后，包括手术，骨盆肿瘤的证据，包括骶前、骨盆侧壁、膀胱底部和会阴，或吻合口）复发时间（直肠癌局部或远处复发的时间）为首次事件。患有无法手术的疾病、严重残留疾病或累及手术边缘的患者也被视为局部复发。同时诊断为局部复发和远处复发的患者被视为局部复发。

使用Kaplan-Meier方法构建OS和DFS曲线。通过使用Gaynor等人定义的特定病因发病率方法，绘制了按时间显示复发率和局部复发率的图表。11尽管曲线图显示了7年的数据，但统计计算中使用了所有随访数据。采用log-rank检验比较分布，按年龄和性别分层。Cox比例风险模型用于计算相对风险和95%CI。分析按年龄和性别分层。由于事件数量少，局部复发模型和病理反应状态的结果没有分层。术前与术后手臂的危险比（HR）比较。

除非另有规定，否则分析基于符合随访条件的患者队列。全部P（P）值是双向的。χ2测试用于比较比例。这项研究旨在检测术前组死亡率降低33%的能力大于0.81。所需样本量为900名患者。

对于病理反应和SSS的分析，结果以比例表示。数据缺失的患者在评估疗效之前（或在拒绝手术的术前患者随机分配的7个月内）出现与治疗相关的死亡或疾病复发/进展，被视为治疗失败。数据缺失、无事件、非治疗相关死亡或第二原发癌的患者不包括在内。10名随机接受术后治疗的患者拒绝了他们指定的治疗（交叉），转而接受术前治疗。这10名患者从病理反应和SSS分析中剔除。一名鳞状细胞癌术后患者从病理结节状态分析中移除。

结果

增加物

第一名患者于1993年8月12日登记，应计费用持续到1999年6月30日。共有267名患者（术前治疗组130名，术后治疗组137名；图1B） 。

经过6年的缓慢增长，该试验未能达到900名患者的计划目标。患者人数减少，但随访时间比最初预期的更长，导致OS主要终点的计划功率减少0.81至0.54，DFS的计划功率降低0.61。

术前患者的病理反应

10名患者被认为无法评估病理反应。两名患者在手术前死于与治疗无关的心脏事件，一名患者罹患肺癌，未接受手术，五名患者拒绝手术，两名患者手术时无肿瘤，但其淋巴结状态未知。后两名患者在手术前有临床反应（一名完全反应，一名部分反应）。7名因治疗相关原因未进行手术的患者作为失败患者纳入分析。在113名可评估患者中，17名（15.0%）根据病理学确定为无疾病。当我们仅检查肿瘤反应而忽略淋巴结状态时，115例患者中有19例（16.5%）有完全病理反应（cPRs）。在那些接受过切除手术且手术时没有发生任何事件的患者中，有17名患者的病理完全缓解，86名患者的病情没有完全缓解。病理应答者中无复发，但有三例死亡，为首次事件。有反应者手术后5年的OS为87.8%，而无完全反应者为79.9%(P（P）= .42). 相应值分别为87.8%和70.6%(P（P）=22）对于DFS，分别为0%和24.7%(P（P）=0.04）分别表示累计复发率。

节点状态

105名术前患者和118名术后患者的淋巴结状况可用。相对于淋巴结状态而言，有显著的益处，因为66.7%的术前患者没有阳性淋巴结，而52.5%的术后患者没有淋巴结阳性(P（P）= .04). 术前有三个或三个以下阳性淋巴结的患者百分比为86.7%，术后为69.5%(P（P）= .004).

SSS系统

在这项研究中，47.8%（55/115）的术前患者和39.2%（47/120）的术后患者患有SSS(P（P）=227）。随机分配后5年，33.9%（115例中的39例）的术前患者保持了括约肌，无疾病，而术后患者为24.2%（120例中的29例）(P（P）= .13).

术后并发症

两组术后并发症发生率相似。术前患者中25.0%有并发症，而术后患者中22.6%有并发症。

毒性

收集每个治疗周期和方案治疗完成后3个月内开始方案化疗的所有患者的毒性数据。对所有可用的毒性数据进行了分析（术前126例，术后99例），并在表3可用数据的差异主要是由于那些术后患者在被诊断为I期或IV期后没有接受方案治疗。实际上，研究中的所有患者都经历了一些毒性反应。除腹泻外，手臂之间的毒性相当均衡；术前治疗组24%的患者出现4级腹泻，而术后治疗组为13%。进一步分析表明，这种差异主要发生在化疗的前三个周期。在术前治疗组的第一个化疗周期中，11%的患者出现了4级腹泻，而术后治疗组的患者只有7%。化疗加放疗周期中的相应百分比为12%v（v）分别为3%。在剩余的化疗周期中，4级腹泻患者的比例分别为7%和5%。总体而言，5%的术前患者和3%的术后患者出现5级毒性。

表3。

根据国家癌症研究所通用毒性标准（1.0版），NSABP R-03试验中每名患者手臂的最差毒性等级

毒性任何毒性（%）
3级、4级或5级（%）
4级或5级（%）*
手术前臂（n=126）术后手臂（n=99）手术前臂（n=126）术后手臂（n=99）手术前臂（n=126）术后手臂（n=99）
总体毒性999752493323
腹泻828836292414
纳西6659127不适用不适用
呕吐312878三三
口炎3027三三12
白细胞减少症716810821
粒细胞减少症52521315三4

注：。在美国国家癌症研究所公共毒性标准1.0版中，3级腹泻定义为每24小时排便次数比基线增加7至9次（严重）。4级腹泻定义为每天大便10次或以上、严重出血性腹泻或需要肠外支持。

缩写：NSABP R-03，国家外科辅料胸肠项目R-03；不适用。

*5%的术前患者和3%的术后患者在最后一次化疗剂量或随机分配后30天内死亡。然而，其中一些死亡似乎与治疗无关。术前患者可能或可能的治疗相关死亡率为3%，术后患者为1%。随机分配或最后一次化疗剂量后30天内，共有9人死亡；4例死亡似乎与方案治疗无关。其他死亡包括两名有严重冠状动脉病史的患者，他们经历了心脏骤停，但没有化疗不良反应的证据，一名患有夹层胸主动脉瘤的患者，以及一名术后死于吸入性肺炎但没有接受任何化疗的患者。术前组126例患者中，被认为可能或可能与方案治疗相关的死亡人数为4例（3.2%）；其中2例是由于化疗引起的与腹泻、恶心和/或呕吐有关的脱水引起的并发症；一例是由于乙状结肠穿孔导致的，该患者的肠道固定在一个巨大的直肠肿瘤上；1例为术后急性呼吸窘迫综合征和腹膜炎。在术后组中，唯一的死亡（99例中的1%）是由于化疗引起的腹泻、恶心和呕吐引起的脱水所致。我们相信这些治疗相关死亡率在临床实践中高危直肠癌综合辅助治疗的可接受范围内。临床医生应意识到可能会出现严重腹泻、恶心和呕吐，从而导致脱水；应仔细监测患者，尤其是在放射治疗期间；并且应该用静脉输液积极治疗脱水。

DFS公司

125名患者（51名术前患者，74名术后患者）复发、第二原发癌或死亡。术前患者的5年DFS为64.7%v（v）术后患者53.4%(图2A） ●●●●。心率为0.629（95%可信区间为0.439～0.902；P（P）=0.011），表明术前治疗的益处。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为zlj9990987760002.jpg

（A） 254例患者随机分为术前或术后放化疗、国家手术辅助乳腺和肠道项目R-03（NSABP R-03）试验组。（B） 254名患者的总生存率随机分配到术前或术后放化疗，NSABP R-03。

操作系统

254例患者中，106例（术前44例，术后62例）死亡。存活患者的观察时间中位数为8.4年（范围为10.9个月至12.9年）。术前患者的5年OS为74.5%v（v）术后患者占65.6%(图2B） 。术前与术后患者的HR比较为0.693（95%可信区间，0.468～1.026；P（P）=0.065），提示术前治疗可能有助于生存。

无重复间隔

31名术前患者和51名术后患者首次出现复发。术前和术后患者5年累计复发率分别为23.9%和27.5%（HR，0.564；95%CI，0.360~0.885；P（P）=0.0115），表明术前治疗的益处(图3A） ●●●●。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为zlj9990987760003.jpg

（A） 根据国家手术辅助乳腺和肠道项目R-03（NSABP R-03）试验，治疗组254名接受直肠癌完全切除和放化疗的患者的累积复发率。（B） 根据治疗组NSABP R-03，254名接受直肠癌完全切除和放化疗的患者的局部复发累积发生率。

局部复发

13名术前患者和15名术后患者首次出现局部复发。每个治疗组的5年局部复发累计发生率为10.7%（HR，0.86；95%CI，0.41至1.81；P（P）= .693;图3B） 。

讨论

NSABP R-03试验表明，与术后用药相比，术前放疗和化疗显著延长了DFS，并显示出改善OS的趋势。我们无法证明术前组的局部复发率有任何下降，接受保肛手术的患者比例也没有明显增加，尽管由于我们的试验中发生的事件很少，检测这种差异的统计能力很低。

在本试验中，每个治疗组5年的局部复发率为10.7%，高于荷兰结直肠癌组的报告。5术前放疗后2年局部复发率从8.2%降至2.4%。荷兰研究和NSABP R-03之间复发率的差异可能是由于随访时间的长短（2v（v）5年），剂量（25v（v）50.4 Gy），放疗时间（5天v（v）5周）、手术类型（荷兰试验中的强制性全直肠系膜切除术）和患者资格（荷兰研究中包括I期患者）。NSABP R-03试验中术前和术后治疗的局部复发率很难解释，因为该试验中仅观察到28例局部事件，检测到局部复发减少33%的统计能力仅为18%。

德国直肠癌研究组试验观察到术前组和术后组的局部复发率差异。局部复发的5年累计发生率从13%显著降低到6%(P（P）<.006）。9差异可能受手术类型的影响。与德国试验中的100%患者相比，并非NSABP R-03中的所有患者都接受了全直肠系膜切除术。

据我们所知，与术后治疗相比，NSABP R-03试验首次证明术前多模式治疗在无复发生存率和DFS方面有显著改善。该观察结果与其他三期试验不同治疗方案的结果相反。5——9在德国直肠癌研究组中，术前5年DFS为68%，术后组为65%。9NSABP R-03研究中的放疗剂量与德国研究中的相似，但化疗方案不同。NSABP R-03 5年累积复发率在术前优于德国试验（23.9%v（v）36%）和术后（27.5%v（v）38%）组。然而，NSABP R-03试验中的术前治疗将4级或5级毒性的发生率增加到33%，而术后组为23%。这可能是一个有偏见的比较，因为只有患有II或III期疾病的术后患者才能接受方案治疗。一些术后患者（I期和IV期）可能没有接受任何化疗，因为治疗由治疗医生决定。

15%的患者实现了cPR，并且在5年时没有复发。在我们的研究中，cPR与OS和DFS的改善没有显著相关性，可能是因为事件数量少，统计能力低，无法检测出完全应答者和非完全应答者之间的显著差异。其他试验表明，肿瘤消退与DFS改善之间存在显著相关性。12——14NSABP R-03与这些研究的一个重要区别是病理反应的分类。在其他研究中，按照Dworak最初的描述，使用标准化的肿瘤消退5分评分系统评估治疗反应。15目前尚不清楚在当前试验中使用更严格的肿瘤回归分级系统是否可以提高完整反应的准确性，并证明DFS得到改善。

NSABP R-03中使用的联合方案通常耐受性良好，但确实有能力在少数患者中引起严重毒性（尤其是腹泻）。临床医生应意识到可能会出现腹泻、恶心和呕吐，从而导致脱水；应仔细监测患者，尤其是在放射治疗期间；并且应该用静脉输液积极治疗脱水。

总之，与术后放化疗相比，术前DFS获益显著，是局部晚期直肠癌患者的推荐治疗方法。

确认

我们感谢芭芭拉·古德（Barbara C.Good）博士和温迪·里阿（Wendy L.Rea）的编辑协助，以及克里斯汀·鲁多克（Christine Rudock）在准备数据方面的协助。

脚注

参见第页附带的社论5115

由卫生与公共服务部国家癌症研究所第U10-CA-37377、U10-CA-69974、U10-CA-12027、U10-CA-69651和U24-CA-114732号公共卫生服务拨款支持。

作者对潜在利益冲突和作者贡献的披露在本文末尾。

可以找到以下临床试验信息：PDQ:NSABP-R-03。

作者对潜在利益冲突的披露

提交人表示没有潜在的利益冲突。

作者贡献

概念和设计：梅尔文·德意志

行政支持：Greg Yothers、Luis Baez-Diaz、Norman Wolmark

提供研究材料或患者：Melvin Deutsch、Luis Baez-Diaz

数据收集和汇编：Mark S.Roh、Greg Yothers、Melvin Deutsch、Luis Baez-Diaz、Carol S.Ursiny

数据分析和解释：Mark S.Roh、Linda H.Colangelo、Michael J.O'Connell、Greg Yothers、Melvin Deutsch、Carmen J.Allegra、Norman Wolmark

手稿撰写：Mark S.Roh、Linda H.Colangelo、Michael J.O'Connell、Greg Yothers、Carmen J.Allegra、Nicholas J.Petrelli

稿件最终审批：Mark S.Roh、Linda H.Colangelo、Michael J.O'Connell、Greg Yothers、Melvin Deutsch、Carmen J.Allegra、Morton S.Kahlenberg、Luis Baez-Diaz、Carol S.Ursiny、Nicholas J.Petrelli、Norman Wolmark

参考文献

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文章来自临床肿瘤学杂志由提供美国临床肿瘤学会