胃肠癌研究。2008年5月至6月;2(3补充1):S37–S41。
2007年转移性胰腺癌治疗成就
C.Louvet,医学博士,博士:法国巴黎圣安东尼医院肿瘤内科医学教授
P.A.Philip,医学博士:密歇根州底特律Karmanos癌症研究所Wayne州立大学医学和肿瘤学教授、胃肠道肿瘤学主任
通讯作者。 通信地址:Philip A.Philip,MD,PhD,Hudson-Webber CRC Building,4th Floor,Division of Hematology/Oncology,Karmanos Cancer Institute,4100 John R,Detroit,MI 48201。电话:313-576-8728;传真:313-576-8729;电子邮件:gro.sonamrak@ppilihp公司. 版权©2008国际胃肠肿瘤学会(ISGIO)版权所有。保留所有权利 总结
需要做什么(成果的应用)争议和分歧何时过渡到第三阶段研究?
试点研究的最佳设计是什么?
未来发展方向研究评论
如何从临床前研究中获取数据?
进展障碍
结论
一、。 疾病概述
I-A.发病率
胰腺癌仍然是肿瘤学中最困难的挑战之一。在世界范围内,该病每年夺去约227000人的生命,是男女癌症死亡人数总和中第八大常见原因。大多数病例和死亡(61%)发生在发达国家,男性发病率和死亡率在每10万人中为7至9人,女性为4.5至6人,发展中国家发病率较低。在发达国家,胰腺癌的发病率以每年约2%的速度增长。大约50%的新病例在IVb期(转移)被诊断,但大多数早期诊断为胰腺癌的患者最终会发展为转移性疾病。
I-B.预后
原发疾病的完全外科切除是胰腺癌治愈的唯一希望。不幸的是,只有不到20%的患者存在潜在的可切除疾病。超过80%的患者被诊断为局部晚期、无法切除或转移(即晚期)胰腺癌,而常规治疗相对无效。化疗是转移性疾病患者的主要治疗方式。治疗的主要目的是缓解症状,提高生活质量,延缓疾病进展,延长生存期。晚期疾病患者的中位生存期不到6个月。功能状态(PS)是晚期胰腺癌患者的主要预后因素;PS良好的患者往往从治疗中获得最大益处。
大多数胰腺癌临床试验将转移性疾病和局部晚期疾病患者结合起来,而不是单独研究。因此,通常很难提取和分析专门关于转移性疾病的数据。由于目前的治疗方法在很大程度上未能提高胰腺癌患者的生存率,人们对识别更好的诊断标记物的兴趣也在增长。目前正在努力确定可能有助于预测个别患者疗效的生物因素和标记物,但这种努力往往受到诊断时获得的标本质量的限制。
二、。 现行治疗标准
II-A.化疗
几乎所有病例都需要症状治疗(如确保充分的胆道引流和疼痛管理)。ECOG(东方合作肿瘤组)PS为0–2的患者应该从化疗中受益,事实证明,化疗在生存率和生活质量方面优于最佳支持治疗。标准化疗仍为单药吉西他滨1000 mg/m2每周进行30分钟输液。
最近一项晚期胰腺癌III期研究的结果表明,与单独使用吉西他滨治疗的患者相比,使用厄洛替尼100 mg/天和标准吉西他宾治疗的患者的总体生存率略有提高,但具有统计学意义。1根据该试验的结果,厄洛替尼联合吉西他滨在美国被批准用于治疗局部晚期、无法切除和转移性胰腺癌患者,而在欧洲仅被批准用于转移性胰腺肿瘤。然而,由于毒性、成本和相对较小的益处,这种组合的临床应用有限,尤其是在欧洲。然而,单药吉西他滨和吉西他宾/厄洛替尼联合治疗都被认为是有价值的标准治疗方法。
几项III期试验和/或荟萃分析的结果表明,吉西他滨在固定剂量率输注中,2吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂,三吉西他滨加卡培他滨三都是可接受的治疗选择,尤其是在表现良好的患者中。
三、。 本年度业绩与不足
III-A.治疗
不幸的是,美国临床肿瘤学会(ASCO)2007年年度会议上报告的两项大型III期试验以及瑞士III期研究的最终数据均未产生积极结果。
癌症和白血病B组(CALGB)80303名患者随机分为602名患者(85%患有转移性疾病),接受单药吉西他滨或吉西他宾联合贝伐单抗治疗。4两组之间的生存率无统计学差异(分别为中位数6.0和5.7个月)。因此,可以得出结论,在吉西他滨中添加贝伐单抗并不能提高晚期胰腺癌的生存率。 在西南肿瘤组(SWOG)S0205研究中,766名患者(78.5%患有转移性疾病)随机接受单药吉西他滨或吉西他宾联合西妥昔单抗治疗。5同样,在生存率方面没有观察到具有统计学意义的差异(分别为中位数6.0和6.5个月)。该研究未能证明在晚期胰腺癌中吉西他滨的基础上添加西妥昔单抗的显著优势。 除了ASCO报告的研究外,4,52007年公布了瑞士III期试验的最终结果,证实了先前报告的数据,其中吉西他滨/卡培他滨与单药吉西他宾相比,总体生存率没有显著提高。6
2007年有几项研究报告了积极的结果,这些数据导致了进一步的研究,并为进一步的研究提供了潜在的有希望的途径。
ASCO报告了一项比较单药吉西他滨和非吉西他宾方案FOLFOXIRI(调制5-氟尿嘧啶[5-FU]/奥沙利铂/伊立替康)的随机II期试验的结果。7基于FOLFOXIRI联合治疗的有效率(>30%)方面令人鼓舞的结果,本研究被扩展到III期试验,以总生存率为主要终点。 2007年发表的几项荟萃分析表明,尽管在个别试验中缺乏统计意义,但基于吉西他滨的双药比单药吉西他宾更为活跃。三,8,9对于表现良好的患者,以及吉西他滨/铂和吉西他宾/氟嘧啶的联合用药,情况似乎尤其如此。 吉西他滨治疗转移性胰腺癌失败后的二线治疗是可行的,但可能只适用于不到一半的患者。10在这种情况下,FOLFOX4(5-FU/亚叶酸/奥沙利铂)取得了有趣的结果,在一项小型II期研究中,疾病控制率为57%。11
III-B.生物标记物
转移性胰腺癌治疗中的一个主要挑战是根据生物标记物确定从新疗法中受益更多的患者亚群。Moore等人报道了K-ras突变和表皮生长因子受体(EGFR)基因拷贝数与厄洛替尼治疗患者预后的可能关系。12然而,在这一有前景的研究领域,显然还需要更多的数据。
III-C.基础科学
另一个主要挑战是增加我们在胰腺癌基础科学方面的知识。数据仍然有限,所取得的进展尚未转化为显著的临床效益。研究人员现已发现胰腺癌干细胞不仅可以解释生物学和治疗反应,还可以代表未来的治疗目标。这项工作应用于胰腺癌的临床药物开发还为时过早。13
四、。 需要做什么(成果的应用)
在过去的十年中,进行了十多项III期临床试验,以期改善晚期胰腺癌患者的治疗结果。大多数这类研究评估了基于吉西他滨的双药。以吉西他滨为基础的联合用药(厄洛替尼和可能的卡培他滨除外)缺乏益处,这就提出了一个重要的问题,即如何选择和测试新的治疗方法,以尽量减少III期治疗的失败。最佳细胞毒平台是什么?
目前,研究人员继续使用吉西他滨作为开发多药方案(包括靶向药物)的细胞毒性药物。然而,吉西他滨对晚期胰腺癌患者的疗效顶多是中等的,尽管它确实有很好的安全性。目前正在研究其他细胞毒性药物,包括最近被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗晚期乳腺癌的伊沙贝隆、S-1、卡培他滨、萘哌噻吨和葡糖苷。其中一些药物的单药活性可能与吉西他滨相当。使用这些代理的组合是否会为目标代理提供更好的平台尚待观察。例如,由Bristol-Myers Squibb在美国赞助的一项正在进行的多机构试验正在研究西妥昔单抗和ixabepilone联合治疗未经治疗的晚期胰腺癌患者。列出了晚期胰腺癌新系统治疗的随机III期试验。
表1。
组织/赞助商 | 实验臂 | 控制臂 | 目标 | 代理活动试点数据的可用性* |
---|
未治疗的患者 |
辉瑞公司 | 吉西他滨+阿西替尼 | 吉西他滨 | 血管内皮生长因子受体 | 是的 |
安万特 | 吉西他滨+阿魏西普 | 吉西他滨 | 血管内皮生长因子 | 无 |
马赛癌症研究所 | 吉西他滨+索拉非尼 | 吉西他滨 | VEGFR,拉夫 | 是的 |
皇家利物浦大学医院 | 吉西他滨、卡培他滨、GV101 | 吉西他滨、卡培他滨 | 疫苗 | 无 |
大凤号 | 吉西他滨+S-1 | 吉西他滨 | 氟嘧啶 | 是的 |
阿布拉西斯 | 吉西他滨+阿布烷 | 吉西他滨 | 塔布林 | 是的 |
Tel-Avi Sourasky医疗中心 | 吉西他滨、姜黄素、塞来昔布 | 吉西他滨 | COX-2和多个其他 | 无 |
吉西他滨难治性患者 |
安万特 | 洛雷他赛 | 5-氟尿嘧啶 | 塔布林 | 无 |
安万特 | S-1号机组 | 5-氟尿嘧啶 | 氟嘧啶 | 是的 |
另一个问题涉及测试新药,而不是将其与吉西他滨或任何其他细胞毒性药物结合。目前,这一概念的唯一应用是在吉西他滨难治性疾病的治疗中。这种方法的优点是能够检测新药的单药活性。未来,可能会在一线环境中对吉西他滨幼稚患者单独进行靶向药物组合测试。
IV-A.争议和分歧
IV-A.1。何时过渡到第三阶段研究?
有趣的是,吉西他滨与厄洛替尼的III期研究之前没有进行II期试验。目前,这种方法被认为是不合适的,因为它有浪费资源进行大型研究的风险,而这些研究可能是不必要的,并且会使许多患者暴露于潜在的毒性方案中。一个主要的问题是,由于选择偏差,在单一的第二阶段研究中对益处的可靠评估仍然不足。这在很大程度上是由于患者群体的异质性,但也与可能导致第三阶段研究的有缺陷的试验设计有关。对于靶向药物,这是由于我们缺乏对患者选择靶向药物的知识。试点研究(与控制臂或历史序列相比)中所需差异的大小可能设置得相对较高。然而,根据这种疾病的生物学特性和治疗的预期益处,这种差异还应考虑到它是否现实,并确保达到临床可接受和值得的程度。
IV-A.2。试点研究的最佳设计是什么?
晚期胰腺癌患者评估中药物的初步研究总结见采用随机试点研究设计来解释此类试验固有的异质性和患者选择因素的压力正在增加。吉西他滨或联合吉西他宾和厄洛替尼可作为对照(标准)药物。然而,在这种情况下加入埃洛替尼是必要的,尤其是考虑到它对吉西他滨的适度益处,这一点并不一致。值得注意的是,使用控制臂进行随机分组可能仍然与假阳性研究结果的显著风险相关。随机研究有几种潜在的设计,包括更流行的筛选设计和一种设计,这种设计可能不包括控制臂,但有两种或两种以上的方案在所谓的选择设计中进行测试,以选出“优胜者”
表2。
在晚期胰腺癌患者中测试药物的初步研究(合并放射治疗的组合除外)。
药物 | 已知的主要作用机制/目标 | 治疗线 |
---|
PTK787/ZK222584 | 血管内皮生长因子受体 | 加吉西他滨 |
AZD0530型 | Abl/src公司 | 加吉西他滨 |
甲磺酸伊马替尼 | PDGFR、c-Kit | 加吉西他滨 |
酶促素 | 蛋白激酶C-β | 加吉西他滨* |
西罗莫司 | mTOR抑制剂 | 未指定 |
RAD001型 | mTOR公司 | 难治性吉西他滨 |
埃弗罗利莫斯 | mTOR公司 | 加吉西他滨 |
CS1008型 | 死亡受体5 | 加吉西他滨 |
RP101型 | STAT3、APEX | 加吉西他滨 |
RTA公路交通管理局402 | NFkB公司 | 加吉西他滨 |
西妥昔单抗 | 表皮生长因子受体 | 吉西他滨幼稚患者加用伊沙贝隆 |
AZD6244型 | 甲乙酮 | 难治性吉西他滨* |
WX-671型 | 美国公共行政管理局 | 加吉西他滨* |
达萨提尼布 | 高级工程师 | 吉西他滨难治性加吉西他滨* |
拉帕替尼 | EGFR/HER-2型 | 加吉西他滨 |
肌动蛋白 | 免疫调节 | 加吉西他滨 |
AVN944系列 | 肌苷一磷酸脱氢酶 | 加吉西他滨 |
纳德福林 | 低分子肝素 | 未指定 |
达肝素 | 低分子肝素 | 加吉西他滨* |
坦那霉素 | 热休克蛋白90 | 加吉西他滨 |
姜黄素 | 多个 | 加吉西他滨 |
易普利姆玛 | CTLA-4型 | 未指定 |
MORAb-009型 | GP-9细胞表面抗原 | 加吉西他滨 |
MKC-1型 | 细胞周期 | 加吉西他滨 |
物理906 | 草药 | 加上卡培他滨 |
E7389型 | 细胞毒性 | 难治性吉西他滨 |
罗咪酯肽 | HDAC公司 | 加吉西他滨 |
PX-12型 | 硫氧还蛋白-1 | 难治性吉西他滨 |
阿拉伯叙利亚共和国报告197 | c-Met公司 | 加吉西他滨 |
鲁比特坎 | 细胞毒性 | 加吉西他滨* |
丝裂霉素C | 细胞毒性 | 患有以下疾病的患者巴西航空公司2突变 |
依托泊苷 | 细胞毒性 | 加吉西他滨 |
32P生物硅 | 细胞毒性 | 加吉西他滨 |
TPI第287页 | 塔布林 | 难治性吉西他滨 |
伊沙匹隆 | 塔布林 | 吉西他滨幼稚 |
胰腺癌临床试验的一个方面是患者的总体健康和表现状态迅速下降。这导致临床试验中纳入了被错误标记为表现良好的患者,但这些患者在进入研究后的几周内进展并死亡。不幸的是,一些患者确实患有终末期胰腺癌,将其纳入临床试验是不合适的。因此,有必要制定更严格的纳入指南,以尽可能将应计费用限制在表现更为良好的患者身上。研究人员还认识到有必要将局部晚期无法切除胰腺癌的研究与转移性疾病的研究分开。
五、。 未来发展方向
V-A.对研究的评论
目前大多数新药开发都涉及靶向药物。其中一些药物已经通过临床试验,但没有产生任何重要的活性迹象。这些研究是在没有根据感兴趣的目标选择的人群中进行的。最近的例子包括靶向单克隆抗体的EGFR和血管内皮生长因子(VEGF)。成功应用新药的两个主要考虑因素是确定哪些患者将从治疗中受益(或不受益),以及解决胰腺癌的多基因分子改变。后者要求测试多目标方法,以减少因信号通路之间的冗余和交叉对话而导致的治疗失败。
考虑到这些方法的III期试验结果,一个正在进行的主要问题是证明EGFR和VEGF/VEGFR相关途径的研究是合理的,并将其优先化。未来的可能性包括使用替代策略来阻断这些通路,以及将已经测试过的药物纳入多靶向药物的联合研究(). 一个例子是即将进行的西南肿瘤集团试验,该试验将抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂埃洛替尼和吉西他滨与靶向胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)的单克隆抗体结合。
表3。
药物 | 已知的主要作用机制/目标 | 组织机构/赞助商 |
---|
吉西他滨/贝伐单抗联合西妥昔单抗或厄洛替尼* | 血管内皮生长因子、表皮生长因子受体 | 芝加哥大学二期联盟 |
吉西他滨、抗IGF-1R抗体和厄洛替尼* | 表皮生长因子受体,胰岛素样生长因子-1R | 西南肿瘤研究小组 |
吉西他滨、金雀异黄素和厄洛替尼 | EGFR、NFkB、AKT | 卡马诺斯癌症研究所/M.D.Anderson癌症中心 |
贝伐单抗、埃洛替尼 | 血管内皮生长因子、表皮生长因子受体 | 加州大学旧金山分校 |
埃洛替尼、吉西他滨、±帕尼通单抗* | EGFR轴 | 中北部癌症治疗组 |
如何从临床前研究中获取数据?
与乳腺癌和前列腺癌等其他癌症类型相比,胰腺癌是一个不断发展的领域,资金相对较少,甚至没有兴趣。涉及体外药物治疗的基于细胞的临床前体外模型可以帮助我们更好地了解药物及其组合的作用机制。然而,他们预测临床成功或缺乏临床成功的能力非常低。此外,体外系统不考虑基质细胞和干细胞对治疗结果的影响。动物肿瘤模型可能更合适,但它们预测临床结果的能力有限,而且反映人类疾病的分子异常范围很窄。尽管存在这些局限性,但应尽一切努力使用模型来合理开发新药,并尽量减少经验主义。基因工程模型在这方面引起了很多兴趣,并将继续发展。目前,初级肿瘤模型的开发相对较早,需要验证。除了假设驱动的新疗法测试外,临床前模型还提供了识别和临床验证可能预测药物敏感性或耐药性的生物标记物的潜力。
V-C.进展障碍
开发新制剂和新组合的一个主要挑战是研究假设是否有科学依据。经验主义仍然主导着药物的选择,并且由于缺乏可用的临床前模型来帮助决定如何合并药物,这在很大程度上是合理的。缺乏良好的模型也限制了生物标记物的可用性,这些生物标记物可以预测特定途径靶向时的治疗结果,因此妨碍了患者的选择。其他挑战包括组成药物在药代动力学和药效学水平上的潜在相互作用,这可能会拮抗另一种药物的活性或增加毒性。另一个障碍是使用相对昂贵药物的治疗方案的成本不断增加,需要平衡成本和毒性与这种治疗方案的预期效益。最后,在合并多个赞助商的代理人时,还必须考虑后勤和政治挑战。
不及物动词。 结论
针对胰腺癌制定更有效治疗策略的临床和转化研究令人失望。研究人员认识到研究问题和研究设计的局限性,并发现了多个陷阱。新一代的试验似乎更侧重于进行充分控制的试点研究。对更严格的第二阶段至第三阶段过渡要求的认识将导致未来几年第三阶段试验的减少。然而,越来越多的靶向药物的可用性以及我们对胰腺癌分子生物学的理解的提高,肯定会为那些对胰腺癌研究感兴趣的人创造非常令人兴奋的机会。未来的重点应放在继续开发和使用临床前模型,采用基于合理设计的多靶点治疗方法,以及改进基于生物标记物的患者选择。
参考文献
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