ALS患者皮肤成纤维细胞的生物能量变化和蛋白质组重塑。（A）常规条件下皮肤成纤维细胞的呼吸，以及呼吸控制率（常规/低氧呼吸）和解耦比（FCCP/低氧霉素呼吸）的计算。(B)在皮肤成纤维细胞中测定ADP/ATP比率。(C类)ALS皮肤病患者成纤维细胞的蛋白质组分析（过表达试验）。(D类)ALS皮肤病患者成纤维细胞和健康人成纤维细胞蛋白质组的比较。进行了灵巧路径分析（IPA），路径差异为−log第页价值 > 图中显示了5个。(E类)ALS适应性代谢的生物能量模型显示了HADHA、ACAT2、UCP2和HMGCS1的作用。在这个假设模型中，ALS运动神经元转向FAO和氨基酸降解，以传递能量，但反过来生成乙酰辅酶A，然后可用于脂肪酸合成、酮生成和胆固醇合成。因此，必须在FAO的使用和乙酰辅酶a的消除之间保持微调，以促进细胞存活，UCP2可以在这一平衡中发挥中心作用。在我们的模型中，FAO生产的乙酰辅酶A用于氧化磷酸化（路线1）或酮生成和胆固醇合成（路线2）取决于UCP2（路线2等.16根据这一假设，（i）用京尼平抑制UCP2导致细胞ATP水平增加（阻断路线1；图)，而ii）使用曲美他嗪（HADHB抑制剂）阻断FAO会降低SOD运动神经元的细胞活力（阻断途径1），对野生型细胞的影响较小（图5E）。该模型考虑了先前的发现，这些发现表明VDAC被ALS中突变的SOD阻断2，迫使细胞依赖脂肪酸等外膜扩散能源。它还考虑了最近发现的ALS患者脑脊液中胆固醇的积聚33.
