泊松-玻尔兹曼方程被广泛用于模拟生物分子的静电，但计算结果对低溶质电介质和高溶剂电介质之间边界的选择很敏感。介质边界的默认选择是分子表面，但也提倡使用范德瓦尔斯表面。在这里，我们回顾了最近的研究，其中根据实验结果和明确的溶剂计算来测试这两种选择。溶剂高介电常数对溶质空隙的赋值通常被用作对范德瓦尔斯表面的批评。然而，这项任务可能并不像以前想象的那样不切实际，因为氢交换和其他核磁共振实验已经牢固地证明，蛋白质的所有内部部分都可以瞬间被溶剂所吸收。 

许多分子事件与大小构象有关在相应的蛋白质中发生的变化。对这种变化进行建模是一项挑战，需要大量的计算时间。从静电学的观点来看，这些变化可视为局部电荷和偶极子的重组如果原因是插入或删除，则响应静电场的变化带电荷的氨基酸。这里我们报告了一项大规模的调查由于涉及带电基团的单个突变引起的折叠能量的变化。这个允许将折叠能量的变化主要视为原点的静电，并使用DelPhi指定内部的残余特定值进行计算蛋白质的介电常数。预测的能源变化以实验测量了一组257个单突变的折叠能量的变化。实验值和预测变化之间的最佳拟合用于找出每种氨基的内介电常数的有效值酸性。预测的折叠自由能随最佳氨基酸特异性，介电常数在实验测量的RMSD=0.86 kcal/mol范围内变化。

本文简要回顾了使用最近开发的全极化连续模型（FPCM）和合理药物设计对蛋白质-甘露相互作用进行计算建模的方法。计算模型已经成为在分子水平上理解详细的蛋白质-甘露相互作用和合理药物设计的有力工具。要研究蛋白质与配体的多个分子物种的结合，必须准确测定溶液中所有分子物种的相对自由能和与蛋白质结合的所有分子物种相应的微观结合自由能。在这篇论文中，我们旨在简要概述溶剂效应对涉及配体多分子物种的详细蛋白质-配体相互作用的计算建模的最新进展，这些配体与合理药物设计有关。特别是，我们首先简要讨论了涉及多分子物种的详细蛋白质-甘露相互作用的计算建模中的主要挑战，然后重点讨论了FPCM模型及其应用。FPCM方法允许在溶液中分子的第一原理量子机制（QM）计算中准确测定溶剂效应。基于FPCM的QM计算和其他计算建模与模拟的结合使用，使我们能够准确地解释蛋白质与溶液中配体的多个分子物种的结合。基于详细的蛋白质-配体相互作用的计算模型，可能的新药可以合理设计为蛋白质的小分子配体或结合/代谢配体的工程蛋白质。计算药物设计成功地发现和开发了有前景的药物。

在生物分子系统的隐式溶剂连续建模以及分子图形中，物理上合理且计算效率高的分子表面的定义是一个非常有趣且长期存在的问题字段。在这项工作中，评估了两个分子表面作为广泛使用的Connolly-Richards的替代物在静电计算中的适用性曲面：滴状曲面、隐式高斯原子中心曲面和蒙皮表面。作为优数，我们考虑了表面可微性和表面积原子位置的连续性，以及与显式溶剂模拟的一致性。几何分析似乎使皮肤优先于滴状表面，并且指向曲面的非连通性之间的意外关系，由溶质体积中的间隙以及表面积对原子的依赖性引起中心。为了评估重现显式溶剂结果的能力已经开发了软件工具，可以在使用DelPhi解算器进行泊松-玻尔兹曼计算时使用蒙皮曲面。结果表明从最后一个角度来看，Connolly曲面的性能相当。

盐通过静电机制以及非极性霍夫迈斯特效应影响蛋白质的稳定性。在目前的工作中，开发了一个基于连续溶剂化的模型来探讨盐对蛋白质稳定性的影响。该模型依赖于传统的泊松-玻尔兹曼（PB）项来描述盐的极性或静电效应，以及包含盐浓度相关微观表面张力函数的表面积相关项来捕获非极性霍夫迈斯特效应。该模型首先针对一系列冷休克蛋白变体进行了验证，这些蛋白变体的盐依赖性蛋白折叠稳定性曲线先前已通过实验确定。然后将该方法应用于HIV-1蛋白酶，以解释在高（1M）NaCl浓度下实验观察到的稳定性和活性增强。加入盐依赖非极性项使模型与实验定量一致，并为进一步研究离子强度对蛋白质结构、功能和进化的影响提供了基础。 

本文总结了自适应快速多极泊松-玻耳兹曼（AFMPB）解算器的数学、数值理论和计算要素。我们按顺序介绍并讨论以下组件：泊松-玻尔兹曼模型、边界积分方程重构、曲面网格生成、节点片离散化方法、Krylov迭代方法、新版快速多极方法（FMM）以及用于并行调度的动态优先级技术操作。对于每个组件，我们还评论了进一步的可行方法AFMPB解算器在大规模长时间分子动力学模拟中的效率、准确性和适用性方面的改进。通过初步的数值结果证明了求解器的潜力。

我们最近开发了图像电荷解算模型（ICSM），这是一种显式/隐式混合模型，用于准确解释分子动力学模拟中的长程静电力[Linet等人，J.Chem.Phys.，1311541032009]。ICSM在模拟单元内具有生产性球形体积，可再现散装水的关键物理特性，如密度、径向分布函数、扩散常数和介电特性。虽然反应场（RF）很重要，但它通常只占水分子上总静电力的2%以下。这一观察促使我们进一步研究RF在ICSM中的作用。在本报告中，我们将重点放在水分子上的力和转矩的分布，作为距原点距离的函数，并对一系列模型参数进行了广泛的测试，其中库仑力被分解为显式建模的水和RF的直接相互作用。RF引起的分子转矩通常占总转矩的20%，这揭示了RF在模拟水的介电特性中起重要作用的原因。此外，很明显，ICSM中的缓冲层对于减轻显式/隐式界面介电常数不连续变化引起的伪影至关重要。

我们提出了泊松-玻尔兹曼方程的求解器，并演示了它对生物分子静电计算的适用性。解算器使用级别设置框架以简单可靠的方式表示尖锐、复杂的接口。它还使用非分级的自适应八叉树网格，与均匀网格相比，在不牺牲准确性的情况下，大幅减少内存使用和运行时。基本解算器在早期作品[16，27]中引入，这里扩展到解决生物分子系统。首先，一种新的计算排除溶剂和解释了溶剂可及表面；这样可以准确地表示分子表面的位置。接下来，采用有限差分/有限体积混合方法用于离散非线性Poisson-Boltzmann方程和加强界面处的跳跃边界条件。由于接口是由水平集函数隐式表示的，因此施加跳跃边界条件是简单而有效的。

非局部连续静电模型，定义为积分微分方程，可以显著改进经典的泊松介电模型，但也是用于大型蛋白质模拟的成本很高。为了大幅降低模型的复杂性，本文提出了一种改进的非局部连续静电模型对于浸没在水溶剂中的蛋白质，然后等价地转化为一个偏微分方程组。通过使用这种新的微分方程系统，导出了三种不同的非局部离子玻恩模型的解析解，其中单原子离子被视为具有点电荷的电介质连续球中心或均匀分布在球表面。通过分析验证这些解满足原始积分-微分方程，从而验证新的微分方程系统。

用于求解线性化泊松-玻耳兹曼方程（LPBE）的随机漫游球（WOS）算法提供了传统确定性求解器所不具备的几个吸引人的特性：高斯误差线可以轻松计算，该算法易于并行化，需要最少的内存，并且可以通过重新加权轨迹来考虑多个溶剂环境。然而，先前报告的这些蒙特卡罗方法的计算时间与现有的确定性数值方法并不具有竞争力。本文演示了一系列数值优化，使这些蒙特卡罗LPBE解算器的计算时间与确定性方法相竞争。使用的优化技术是为了确保每个原子对静电溶剂化自由能方差的贡献是相同的，优化算法中的偏差生成参数，并在确定分子外布朗运动下一步的大小时使用ε近似搜索，而不是精确的最近邻搜索。 

实验数据表明，人类催乳素（hPRL）与人催乳素受体（hPRLr-ECD人类生长激素（hGH）的同一受体与pH无关。在这里，我们对造成这种差异的分子效应进行电子分析，并揭示个别氨基酸的作用。结果表明，计算模型是正确的预测未结合状态下组氨酸残基的实验测定pKa在大多数情况下，结合自由能与pH-相关。结合计算的结合pH-相关性进行结构分析揭示了hPRL-hPRLr-ECD结合的pH依赖性的主要原因是复合体界面上的盐脊数量，而没有盐脊在hGH-hPRlr-ECD中形成。具体地说，大多数盐脊涉及组氨酸这就是pH-依赖性在生理范围内的原因pH值分析不仅揭示了pH依赖性的分子机制hPRL-hPRLr-ECD，但也提供了对潜在物理化学机制的关键见解。

最近，有人证明隐式溶剂模型能够产生稳定的B型DNA结构。具体来说，广义Born（GB）隐式关于构象取样的溶剂化，溶剂模型得到了改进DNA的[1,2]。这里，我们检查GBSW和GBMV模型的性能在CHARMM中，用于表征未损坏和DNA碱基受损。对底座翻转过程进行伞形取样胞嘧啶、尿嘧啶和黄嘌呤的碱基。伞形抽样模拟为使用显式（TIP3P）和隐式（GB）溶剂进行，以建立溶剂模型对碱翻转的影响。总的来说，平均值的基础翻转潜力GB溶剂生成的力（PMF）分布导致翻转的自由能差大于TIP3P生成的分布。重要区别之一在隐式和显式溶剂模型之间是溶质-溶剂的近似值隐式溶剂模型中的相互作用。我们计算了静电相互作用能在显性水分子和用于翻转的基底之间。这些相互作用在碱翻转反应坐标上计算了能量，以说明显式水分子对翻转态的稳定作用。众所周知由于这些原因，核酸对氢键也影响翻转的自由能必须打破有利的相互作用，才能使基底从螺旋中翻转出来。这个Watson-Crick碱基对氢键分数在伞上进行了计算采样模拟窗口以确定碱基对相互作用的影响研究表明，翻转碱基和显式水分子之间的相互作用能是导致较低碱基翻转自由能的原因显式溶剂PMF剖面中的能量差。

蛋白质复合物的结构和功能描述及其理解是一个关键概念，不仅可以增加基本科学知识，还可以应用于生物医学和制药行业。如今，蛋白质之间的结合结合归因于界面上的几个关键残基——热点。RNase抑制剂（RI）和RNaseA蛋白之间的复合物为研究功能表位的作用提供了一个极好的系统，因为它在各种分子识别过程中是必不可少的，并且构成了已知最紧密的复合物之一。界面的能量模式是通过计算丙氨酸扫描突变实现的，动力学特征是通过分子动力学模拟的详细研究实现的。特别强调了溶剂化在界面上的作用以及温热斑点对水的屏蔽作用。

提出了一个新的VMD插件，该插件与DelPhi接口，使用泊松-玻尔兹曼方程提供集合平均静电计算。这个讨论了该方法的一般理论和上下文，并给出了插件的示例给出了界面和计算方法。这种新工具适用于电流系统生物兴趣，获得两者的系综平均静电特性主要流感病毒糖蛋白，血凝素和神经氨酸酶，来自显式溶解的全原子分子动力学轨迹。The differences between the在这些例子中，我们详细研究了集合平均静电和从单个结构获得的静电，揭示了插件如何成为促进生物系统中静电相互作用的建模。

这里我们报告一个web服务器，即DelPhi web服务器，它利用DelPhi程序计算静电能量和相应的静电势和离子分布，以及介电图。服务器提供额外服务修复结构缺陷，如结构文件中缺失的原子，并允许生成缺失的氢原子。氢气的放置和相应的DelPhi计算可以使用用户选择的力场参数Charmm22、Amber98或OPLS进行。计算完成后，用户提供了下载固定和质子化结构文件的选项，以及用于进一步分析的参数和Delphi输出文件。使用Jmol查看器，用户可以查看相应的结构文件，以对其进行操作和更改显示。此外，如果要求计算电位图可以映射到分子表面。DelPhi web服务器可从http://compbio.clemson.edu/dephiWeb服务器。

质子输运是活细胞。本工作提出了一个多尺度/多物理模型，用于理解跨膜蛋白质中质子传输的分子机制。我们通过密度泛函量子力学描述质子动力学方法同时隐式地将其他溶剂离子建模为介电连续统，以减少自由度。溶剂中所有其他离子的密度假设服从波尔兹曼分布。蛋白质分子的影响明确考虑了质子输运的结构及其电荷极化在原子水平上。我们用总自由能泛函表示质子动力学势能和所有离子的静电能相等。利用变分原理导出了非线性控制方程质子传输系统。广义Poisson-Boltzmann方程和Kohn-Sham方程是从变分框架中得到的质子密度和质子电导是根据基本原理构造的原则。通道蛋白的分子表面用于分离离散的蛋白质域和连续溶剂域，便于多尺度离散/连续/量子描述。许多数学算法，包括Dirichlet到Neumann映射、匹配界面和边界方法，使用Gummel迭代和Krylov空间技术以计算效率高的方式实现该模型。革兰菌素A（GA）通道用于证明所提出的质子传输模型的性能，以及验证了所提出的数学算法的有效性。利用多种模型参数分析了GA信道的静电特性。这个研究了质子在若干外加电压和参考浓度下的电导。通过与实验数据的比较，验证了本模型的预测，并验证了所提出的模型。