基于细胞的Chaster：一个模拟细胞群的多尺度计算框架

导言和目标

生物和生理系统的数学和计算模型的复杂性正在迅速增加。在癌症建模等领域尤其如此，因为可用的生物数据量呈指数级增长。因此，建模方法涵盖了从分子水平过程的详细模型到组织水平的生物力学模型的范围。基于细胞的Chaste的目的是开发一个计算框架，在一个单一的通用建模框架内跨越这些空间和时间尺度。

这项工作的最初重点是大肠癌发病的动力学机制。之所以选择这一领域，是因为有特别好的实验数据，而且其生物学理解已经足够先进，可以采用这种系统级方法。结直肠癌起源于覆盖肠道腔表面的上皮。这种上皮细胞通过细胞增殖、迁移和分化的协调程序自我更新，从利伯库恩的小隐窝开始，从上皮细胞下降到下面的结缔组织。Chaste开发了一种专门的密码组件，用于研究肠道密码和结直肠癌的发病。该部分包括定义肠隐窝几何形状、Wnt信号通路和肠细胞周期模型的代码，并用于从理论上检验干细胞在隐窝内稳态中的概念和作用以及机械效应在细胞行为中的作用。

最近，该代码被开发并扩展为更通用的多尺度框架，用于模拟细胞群。2008年至2011年间，这项工作构成了牛津综合系统生物学中心（OCISB）。我们与OCISB和其他地方的实验学家合作，在Chaster框架内建立了定义明确的生物系统的综合模型，以期（定量）解释特定功能（运动、细胞分裂、死亡、对特定刺激的特殊反应等）是如何在系统级出现的。自2011年以来，这项工作一直与2020科学项目。

实施

我们采用了一个多尺度建模框架，包括多达三个相互关联的模块：细胞行为模型（例如，细胞周期进展或程序性细胞死亡）；细胞之间的运动和机械相互作用模型；以及关键营养物质、信号分子或废物的运输模型。

亚细胞行为的模型可以是确定性的，也可以是随机的，范围从简单的基于规则的模型到高度非线性的常微分方程模型。各种离散模型框架可用于描述细胞聚集体的运动和机械相互作用。Chaster目前支持使用基于格的方法（细胞自动机和细胞Potts模型）以及无格模型（基于中心的模型，其中连通性由Voronoi细分或“重叠球体”方法定义，以及基于顶点的模型）模拟细胞种群。营养物质、信号分子或废物的运输可以使用连续方法进行建模；由于细胞生长和分裂的存在，这种偏微分方程模型必须在一个不规则且不断演化的区域上求解。

用户功能

两者的模拟以细胞为中心-和顶点-基于一个、两个或三个空间维度的细胞种群模型。
能够定义细胞间相互作用的不同力定律。
能够定义不同的边界条件和几何域。
能够定义不同的细胞杀伤对象，这些对象控制细胞发生坏死/凋亡的条件。
能够定义控制细胞增殖和静止的不同细胞周期模型。
能够定义不同的细胞增殖类型（干细胞、转运扩增细胞和分化细胞）。
能够定义不同的细胞突变状态，从而影响细胞增殖、迁移和粘附。
能够定义关键营养素或信号分子的反应扩散方程，其浓度可能会影响（并反过来受到）上述任何因素的影响。
仿真结果的可视化和后处理。

模拟结果示例

屏幕截图

左上：肠道隐窝模拟快照。在这里，通过在平面上进行模拟并在左右边缘强制执行周期性，以圆柱形几何体为基础对地下室进行建模。运输细胞显示为黄色，分化细胞显示为红色，蓝色细胞是模拟开始时染色的单个细胞的后代。右上角：一种肠隐窝模拟，其中说明了β-连环蛋白的膜结合和细胞质水平。底部：模拟生长的多细胞肿瘤球体，显示坏死核心的形成。