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Wnt蛋白是一个富含半胱氨酸的糖蛋白家族,在发育和癌症中起着关键作用。我们的交互式Wnt信号海报强调了三种Wnt信号通路:典型的β-catenin和两种非典型通路,平面细胞极性和钙依赖性(Wnt/Ca2+).
在此处下载Wnt信号通路海报
有19个人类WNT基因,其中一些编码额外的选择性剪接亚型1,2Wnt蛋白通过结合FZZ(FZD)受体启动信号传递,FZD受体包含七个跨膜跨域。已经在人类身上鉴定出10种“味觉模糊”受体。信号特异性可以通过不同Frizzled受体的细胞特异性表达来实现,Frizzed受体可以形成同源和异源寡聚体,也可以通过Frizzedreceptors与不同的共受体结合来实现三.
在缺乏Wnt的情况下,β-catenin的信号池通过降解维持在低水平4–6β-连环蛋白被β-转导蛋白重复内含蛋白(β-TrCP)靶向泛素化,然后被蛋白酶体降解。β-catenin被丝氨酸/苏氨酸激酶酪蛋白激酶1(CK1)和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)磷酸化。β-catenin的磷酸化发生在一个多蛋白复合物(破坏复合物)中,该复合物包括axin、腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)和diverin。在收到Wnt信号后,蛋白质Dishevelled(Dsh)可防止β-catenin降解,可能是通过补充GBP/Frat-1,从而取代破坏复合物中的GSK3β。LRP5/6是低密度脂蛋白受体相关蛋白家族的成员,是β-连环蛋白依赖性Wnt信号的共同受体。
这张互动通路海报展示了三种Wnt信号通路:β-catenin(典型)通路、平面细胞极性通路和Wnt/Ca2+路径。所有这三条通路都通过Wnt蛋白配体与Frizzle家族受体的结合而激活;然而,它们遵循独特的转导级联,并含有不同的蛋白质。
稳定的β-catenin进入细胞核并与T细胞因子(TCF)/淋巴增强因子(LEF)转录因子结合,从而导致Wnt靶基因的转录,如细胞周期蛋白D1,PPARD、和成双的.
在没有Wnt信号的情况下,TCF/LEF家族成员与转录抑制剂相互作用,如TLE转录因子,后者用于抑制Wnt信号传导。TLE转录因子的抑制作用是通过与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的相互作用介导的,HDAC被认为使DNA对转录激活不敏感。 β-catenin信号传导的负调控因子包括ICAT和瑞士法郎8,直接与β-catenin结合,防止其与TCF/LEF相互作用7.
除了在Wnt信号传导中的作用外,β-catenin还通过与1型钙粘蛋白的细胞质域结合并通过α-catenin-肌动蛋白细胞骨架将其连接,在细胞粘附中发挥作用。
在平面细胞极性途径中,Wnt信号通过Frizzled受体介导不对称细胞骨架组织和细胞极化,诱导肌动蛋白细胞骨架的修饰。Dsh启动的两条独立途径触发小GTPases Rho和Rac的激活。Rho的激活需要Daam-1,进而导致Rho相关激酶ROCK的激活。Rac激活独立于Daam-1,并刺激Jun激酶(JNK)活性5,8.
Wnt信号通过Frizzled受体也可以导致细胞内钙的释放。参与该途径的卷曲共受体包括Ror2。其他与该途径相关的细胞内第二信使包括异源三聚体G蛋白、磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)。Wnt/Ca激活的确切基因2+途径尚不清楚,但NFAT似乎参与其中,NFAT是一种由钙/钙调素依赖性蛋白磷酸酶钙调神经磷酸酶调节的转录因子2+该通路对原肠胚形成过程中的细胞粘附和细胞运动很重要3,8.
Wnt拮抗剂可分为两个功能类别:分泌型Frizzled相关蛋白(sFRP类)和Dickkopf(Dkk类)2sFRP类的成员包括sFRP家族(sFRP1-5)、Wnt抑制因子-1(WIF-1)和Cerberus。这些拮抗剂直接与Wnt结合并改变其与Wnt受体复合物结合的能力。
相反,Dickkopf类(Dkk1-4)的成员通过与LRP5/LRP6结合来抑制Wnt信号。与Dkk结合的Kremen被认为触发了Dkk–LRP复合物从细胞表面的内化和清除。LRP的分离和内化使Wnt无法激活细胞内信号9,10因此,理论上,sFRP类拮抗剂可同时抑制规范和非规范Wnt信号通路,而Dickkopf类拮抗剂则可特异性抑制β-catenin-dependent规范Wnt信令。
工具书类
1. Miller JR(2001)。Wnts。 基因组生物学3(1).
2. Kawano Y和Kypta R,2003年。Wnt信号通路的分泌拮抗剂。 细胞科学杂志, 116(13): 2627–34.
3. Kohn AD和Moon RT(2005年)。Wnt和钙信号转导β-连环素非依赖性途径。 细胞钙, 38(3-4): 439–46.
4. Dale TC(1998)。Wnt配体家族的信号转导。 生物化学杂志, 329(2): 209–23.
5Huelsken J&Behrens J(2002)。Wnt信号通路。 细胞科学杂志, 115(21): 3977–8.
6. Nusse R(2005年)。Wnt信号在疾病和发育中的作用。 单元格Res15(1):28–32。
7. 菊池A、菊田S、山本H(2006)。通过蛋白质相互作用和翻译后修饰调节Wnt信号。 实验分子医学, 38(1): 1–10.
8. 哈巴斯R&Dawid IB(2005)。Dishevelled和Wnt信号:核心是最后的边界吗? 生物杂志, 4(1): 2.
9. Mao B、Wu W、Davidson G、Marhold J、Li M、Mechler BM、Delius H、Hoppe D、Stannek P、Walter C、Glinka A、Niehrs C(2002)。Kremen蛋白是调节Wnt/beta-catenin信号传导的Dickkopf受体。 自然, 417(6889): 664–7.
10. Rothbächer U&Lemaire P(2002)。Wnt信号抑制的Créme de la Kremen。 自然细胞生物学,4(7):E172–3。