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我们的海报涵盖了葡萄糖与GLUT-4和下游信号通路的相互作用,以及胰岛素与胰岛素受体的结合及其下游效应。
胰岛素是一种肽类激素,由位于胰岛的胰岛β细胞合成。胰岛素是在血液中营养素水平升高时分泌的,它控制着葡萄糖、脂肪酸和蛋白质的代谢。胰岛素触发肝脏、脂肪组织和肌肉对葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的吸收,并分别以糖原、脂质和蛋白质的形式促进这些营养物质的储存。
不能吸收和储存营养会导致糖尿病。1型糖尿病的特征是不能合成胰岛素,而2型糖尿病患者的身体对胰岛素的作用产生抵抗,可能是因为胰岛素信号通路的缺陷。
下载我们的胰岛素信号通路海报。
胰岛素受体包括两个细胞外α亚基和两个通过二硫键连接在一起的跨膜β亚基。胰岛素与α亚单位的结合引起构象变化,导致β亚单位中几个酪氨酸残基的自磷酸化(Van Obberghen等人,2001年)。这些残基通过衔接蛋白的磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域识别,例如胰岛素受体底物家族(IRS)的成员(Saltiel和Kahn,2001年;Lizcano和Alessi,2002年)。
胰岛素受体激活导致IRS蛋白上关键酪氨酸残基的磷酸化,其中一些被PI3-激酶(一种脂激酶)p85调节亚单位的Src同源性2(SH2)域识别。
PI3-激酶的催化亚单位p110随后磷酸化磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸] 导致形成Ptd(3,4,5)P3。Ptd(3,4,5)P3的一个关键下游效应器是AKT,它被招募到质膜。AKT的激活还需要蛋白激酶3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(PDK1),PDK1与as-y未知激酶结合,导致AKT磷酸化(图1)。
一旦激活,AKT进入细胞质,导致糖原合成酶激酶3(GSK3)磷酸化和失活(图2)。GSK3的主要底物是糖原合成酶,这是一种对糖原合成的最后一步进行催化的酶。GSK3对糖原合成酶的磷酸化抑制糖原合成;因此,AKT对GSK3的失活促进了葡萄糖作为糖原的储存。
除了促进葡萄糖储存外,胰岛素还通过阻断糖异生和糖原分解抑制肝脏产生和释放葡萄糖(Saltiel和Kahn,2001年)。胰岛素通过磷酸化和去磷酸化事件直接控制一组代谢酶的活性,还调节参与糖异生的肝酶编码基因的表达。
最近的证据表明,AKT磷酸化后从细胞核中排除的叉头转录因子在胰岛素对肝酶的调节中发挥作用(Schmoll等人,2000年;Barthel等人,2001年)。
胰岛素的一个关键作用是通过诱导葡萄糖转运蛋白GLUT4从细胞内储存到质膜的易位,刺激葡萄糖进入细胞。已知PI3-激酶和AKT在GLUT4易位中起作用(Lizcano和Alessi,2002年)。此外,PI3-激酶依赖性途径为GLUT4向质膜募集提供了第二条线索(Saltiel和Kahn,2001年)。
在此途径中,胰岛素受体激活导致Cbl磷酸化,Cbl与衔接蛋白CAP相关。磷酸化后,Cbl-CAP复合物转移到质膜中的脂筏。Cbl然后与适配器蛋白Crk相互作用,该蛋白与Rho家族鸟嘌呤核苷酸交换因子C3G构成相关。C3G反过来激活GTP-结合蛋白家族的成员TC10,TC10通过激活未知的衔接分子促进GLUT4转位到质膜。
图1:胰岛素治疗后AKT磷酸化
原代皮层神经元用胰岛素(50纳米)和细胞裂解物在指定的时间点准备。随后使用抗pAKT和抗AKT抗体,后者显示相等的负荷。 p-AKT公司抗体识别AKT公司磷酸化Ser473系列.
图2:胰岛素治疗后GSK3磷酸化
用胰岛素(50 nM)处理初级皮层神经元,并在指定的时间点制备裂解物。随后使用抗pGSK3和抗GSK3抗体进行蛋白质印迹,后者显示相同的负载。GSK3a在丝氨酸21处磷酸化,而GSK3b在丝氨酸9处磷酸化以响应胰岛素治疗。
胰岛素刺激氨基酸进入细胞,抑制蛋白质降解(通过未知机制)并促进蛋白质合成(Saltiel和Kahn,2001年)。
在基本条件下,GSK3的组成活性导致鸟嘌呤核苷酸交换因子eIF2B的磷酸化和抑制,该因子调节蛋白质翻译的启动。 因此,在收到胰岛素信号后,AKT使GSK3失活导致eIF2B去磷酸化,从而促进蛋白质合成和氨基酸储存(Lizzano和Alessi,2002年)。
AKT还激活哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR),该靶点通过p70核糖体S6激酶(p70s6k)和抑制eIF-4E结合蛋白(4E-BP1)(Asnaghi等。, 2004).
胰岛素促进脂肪酸的吸收和脂质的合成,同时抑制脂肪分解。
最近的研究表明,脂质合成需要增加转录因子类固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c(Shimomura等。, 1999).
然而,导致SREBP表达变化的途径尚不清楚。胰岛素通过激活脂肪细胞中cAMP特异性磷酸二酯酶(Kitamura)来降低cAMP的细胞浓度,从而抑制脂质代谢等。, 1999).
其他信号转导蛋白与IRS相互作用,包括GRB2,这是一种包含SH3结构域的衔接蛋白,它反过来与鸟嘌呤核苷酸交换因子son-of-sevensess(SOS)相关,并引发MAPK级联激活,导致有丝分裂反应(小川等。, 1998).
SHC是胰岛素受体的另一种底物。 磷酸化后,SHC与GRB2结合,因此可以独立于IRS激活MAPK通路。
抑制PtdIns(3,4,5)P3信号传导的重要酶是10号染色体上的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN,一种3'磷酸酶)以及含有肌醇5'-磷酸酶(SHIP,一种5'磷酸酶,)的SRC同源物2家族蛋白,其中包括两种基因产物SHIP1和SHIP2(Lazar和Saltiel 2006)。这些磷酸酶分别将PtdIn(3,4,5)P3降解为PtdIn(4,5)P2或PtdIn(3,4)P2。
胰岛素-胰岛素受体复合物内化到内胚体中,胰岛素降解酶(IDE)降解胰岛素,也可以终止胰岛素信号传导(Bevan 2001)。
本页是与Claudie Hooper博士合作创建的