GSK3在细胞信号转导中的作用

糖原合酶 激酶3(GSK3存在两个区别异构体GSK3αGSK3β这是由两个独立的基因座衍生而来的。

GSK3β也存在作为较长的剪接变异体(无界等人,2002;谢弗等人,2003)。GSK3αGSK3β组成性活跃,脯氨酸定向 丝氨酸/苏氨酸 激酶类参与多种细胞过程,包括糖原代谢(威尔士和骄傲,1993),基因转录(裤子细胞凋亡,等,1999)图伦内和价格,2001)和微管稳定性(稳定性)安德顿等人,2001;布里翁等人,2001)。

GSK3胰岛素的活性受到负调控,Wnt里林信号通路和GSK3在Hedgehog信号级联中也起着关键性的作用。很多,但不是全部GSK3衬底要求预磷酸化(启动)磷酸化GSK3可能会发生。

胰岛素信号转导

胰岛素信号激活磷脂酰肌醇 3-激酶PI3激酶PI3激酶是一种脂类激酶包含调节亚基(P85)和催化亚基(P110萨尔蒂尔卡恩,2001岁;利斯卡诺阿莱西,2002)。催化亚基PI3激酶 磷酸化 PTDIN(4,5)P2导致形成PTDIN(3,4,5)P3.

下游关键效应器属于PTDIN(3,4,5)P3阿克特(又名蛋白质)激酶B:PKB)被招募到质膜上。激活阿克特需要蛋白质激酶 3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1PDPK1),这与尚未确认的激酶导致磷酸化属于阿克特.

一旦活跃,阿克特进入细胞质,在那里触发磷酸化游离细胞质GSK3βGSK3α丝氨酸残留物9和21分别渲染激酶类不活动的萨尔蒂尔卡恩,2001岁;利斯卡诺阿莱西,2002)。管理的丝氨酸 磷酸化结果产生分子内伪底物,阻断活性部位的一部分,防止酶活性。GSK3朝向引物衬底。

这反过来又导致了去磷酸化下游底物如糖原合酶真核蛋白合成启动因子2BEIF-2B)引起糖原和蛋白质合成的增加。多比伍德格特(2003)

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Wnt信号

Wnt信号调节GSK3物理位移活动络合的 GSK3从其有约束力的合作伙伴,在所谓的破坏复合物,从而防止磷酸化降解β-连环蛋白.

在没有Wnt的信令池β-连环蛋白通过降解保持在低水平(Dale,1998;胡尔斯肯贝伦斯,2002岁;努斯,2005)。β-连环蛋白目标是泛素化β转导蛋白重复含蛋白质β-TrCP)然后被蛋白体.β-连环蛋白磷酸化的丝氨酸/苏氨酸 激酶类酪蛋白激酶1(CK1GSK3β.磷酸化属于β-连环蛋白在多蛋白复合物(破坏复合物)中发生,包括阿辛腺瘤样的 息肉病大肠杆菌空气污染指数迪弗林.

Wnt 配体绑定到卷曲/LRP5-6细胞表面的受体复合体散乱的诱导招聘英镑/FRAT1走向毁灭的情结,而这反过来又取代了GSK3β排除磷酸化降解β-连环蛋白. 稳定的β-连环蛋白然后自由进入细胞核并与T细胞因子结合(对外汉语教学/淋巴增强因子(淋巴增强因子)列夫转录因子导致转录Wnt靶基因。

GSK3α以及GSK3β可以在Wnt信号通路和破坏复合物,提示GSK3α同样重要的是Wnt生物学作为GSK3β阿苏尼等人,2006;多比等人,2007)。GSK3βGSK3α也可以被酪氨酸调节(蒂尔磷酸化残基分别为216或279。通常情况下,GSK3磷酸化在这些地点;然而,在蒂尔 磷酸化加强GSK3活动(活动)巴哈等人,2000;比尤尔乔普,2001)。

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瑞林信号

里林与极低密度脂蛋白受体结合甚低密度脂蛋白受体载脂蛋白E受体2ApOEr2并诱导Dababel-1的激活(DAB1一种与细胞质结合蛋白相互作用的蛋白NPXY两个受体尾部的基序(赫兹陈,2006岁;蒂斯尔戈菲内,2003)。

聚类分析DAB1激活SRC家族酪氨酸激酶类SFKS)能增强酪氨酸磷酸化属于DAB1.磷酸化 DAB1进一步激活PI3激酶随后阿克特这反过来又抑制了GSK3β. 因此,磷酸化减少tau,从而促进微管稳定性。

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刺猬信号

这个刺猬在Drosophila melanogaster中首次鉴定出基因(Nusslein Volhard等人,1980)。在Drosophila,刺猬信号是由Hedgehog配体结合到补丁(PTC),这是一个12跨膜蛋白受体(Hooper和史葛2005;O.StutLund和Kogman 2006)。PTC作为一种7号跨膜蛋白的平滑抑制剂(SMO)。

SMO下游是一种被称为刺猬信号复合体(HSC)的多蛋白复合物,其包括转录因子CuButs中断(CI)、丝氨酸/苏氨酸激酶融合(FU)、驱动素样分子肋2(COS2)和融合(SUFU)抑制剂。COS2还与蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶CK1(以前酪蛋白激酶1)和GSK3结合。

在配体的缺乏,PTC抑制SMO防止刺猬信号的激活(Hooper和史葛2005;O.StutLund和Kogman 2006)。HSC与微管/膜结合,并通过COS2与SMO缔合。CI的全长形式通过与Sufu和COS2的相互作用而防止核易位。

全长Ci的一部分被蛋白水解裂解产生CI的阻遏形式,其进入核导致Hedgehog靶基因表达的抑制。CI的蛋白水解过程是由PKA、CK1和GSK3介导的。在刺猬的存在下,PTC对SMO的抑制作用得到缓解,HSC从微管和膜中释放出来。

SMO由PKA和CK1磷酸化,PKA、CK1和GSK3从COS2释放,从而阻止CI的阻遏物的产生。全长Ci不再被Sufu抑制,因此可以自由进入细胞核诱导刺猬靶基因的转录。

脊椎动物的刺猬信号通路与果蝇刺猬信号有许多共同的特征,尽管明显的差异也很明显(Hooper和史葛2005)。在哺乳动物中有三个刺猬基因,音速印第安语沙漠刺猬. 也有2个PTC基因(PTC 1和PTC 2)以及三个CI同源物被称为GLI1、GLI2和GLI3。GLI1是一种转录激活因子,如GLY2,而GLI3作为转录阻遏物发挥作用。

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GSK3在神经退行性和神经系统疾病中的应用

GSK3在阿尔茨海默病(AD)的病理过程中起着关键作用,参与了突触水平的记忆损伤、tau超磷酸化和神经纤维缠结形成(NFT)以及β淀粉样蛋白(Aβ)的生成增加,从而导致老年斑沉积(Hooper等人,2008)。

GSK3在AD的额叶皮质中显示出增强的活性(勒鲁瓦等人,2007),并且在AD和轻度认知损伤(MCI)外周淋巴细胞中上调(HYE等,2005)。GSK3还牵涉到精神分裂症和精神病的病理学(Lovestin等,2007)。

GSK3是由神经递质多巴胺调节的。增强的多巴胺水平导致GSK3的抑制丝氨酸磷酸化的减少,增加其酶活性;由D2受体介导的现象(比利等人,2004, 2007)。D2受体刺激含有β-抑制素2、蛋白磷酸酶2A(PP2a)、Akt和可能GSK3的复合物的组装。PP2A对AKT有负调控作用,AKT增加了GSK3的活性。

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