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线粒体吞噬是通过自噬体选择性地清除受损线粒体,然后通过溶酶体分解代谢。通过我们的互动海报了解PINK1、Parkin和自噬机制在有丝分裂途径中的作用。
在这里下载交互式的有丝分裂途径海报。
目录
线粒体吞噬是消除受损线粒体的重要线粒体质量控制机制。在哺乳动物中,线粒体吞噬途径涉及PTEN诱导的假定蛋白激酶1(PINK1)和E3泛素连接酶Parkin。
线粒体吞噬途径需要区分受损线粒体(线粒体膜电位去极化)和健康线粒体。这些区别在于受损线粒体膜去极化后PINK1的积累。
在健康线粒体中,胞浆中新合成的PINK1被导入并插入线粒体内膜(IM)。然后,PINK1在其假定的跨膜结构域中被PARL(菱形样蛋白)裂解,生成52kDa形式的PINK1。PINK1的这种加工形式很可能在其从线粒体膜间空间蛋白(IMS)释放到细胞液中后,通过蛋白酶体依赖性途径迅速被清除。
在不健康的线粒体中,线粒体内膜去极化。线粒体膜电位去极化后,PARL对PINK1的IM插入和随后的处理可能受到抑制,导致全长PINK1积聚在线粒体OM中,可能面对细胞溶质。具有激酶活性的PINK1的积累足以使Parkin募集到线粒体表面。
点击下面的图片下载我们的交互式有丝分裂途径。
有丝分裂途径包括以下主要步骤:
以下帕金募集、有丝分裂诱导涉及Parkin介导的线粒体底物泛素化,该底物显著显示Lys63连接的多泛素链,通常与信号传导有关。线粒体中已鉴定出不同的Parkin底物:线粒体融合蛋白组装调节因子(MARF)、线粒体融合蛋白1、线粒体融合素2和电压依赖性阴离子选择性通道蛋白1(VDAC1),这些底物均嵌入OM中。
帕金促进p62的募集,p62是一种泛素结合适配器,也称为固碳体1。p62蛋白既可以通过与其他p62分子聚合来聚集泛素化蛋白,也可以通过与LC3结合将泛素化货物招募到自噬体中。p62积聚在线粒体上,与Parkin泛素化线粒体底物结合,介导线粒体聚集,并将泛素化底物与LC3连接,以促进泛素化蛋白质的自噬降解。组蛋白去乙酰化酶HDAC6也结合泛素化底物,在Parkin易位后积聚在线粒体上,是Parkin介导的有丝分裂所必需的。
线粒体膜蛋白由核基因组和线粒体基因组编码。核编码蛋白必须通过中央入口门,即外膜的转锁酶(TOM复合物)通过外膜。外膜(OM)还包含OM蛋白生物生成所需的分选和组装机械(SAM复合体)。
前体蛋白遵循不同的分选途径。具有内部信号序列的蛋白质插入到内膜(IM)是由IM的载体转位酶(TIM22复合物)介导的。具有可切割N末端前序列的基质靶向和内膜分类前蛋白被导向IM(TIM23复合物)的转定位酶。跨IM的前蛋白结构域的易位需要ATP驱动的前序列易位酶相关马达(PAM)。
少量IM蛋白由线粒体DNA编码。Oxa1是主要的插入酶,与Mdm38和Mba1一起结合核糖体并将蛋白质插入IM。半胱氨酸基序的膜间空间蛋白(IMS)需要线粒体IMS中的导入和组装机制(MIA)。
线粒体存在于活细胞内的动态网络中,经历融合和裂变事件,促进IM和OM融合以及细胞器内容物的交换。
线粒体融合依赖于三种大型GTPase的作用:在OM水平上介导膜融合的丝裂原融合蛋白(Mfn1和Mfn2)和线粒体内膜融合所必需的Opa1。
线粒体裂变需要Fis1的局部组织和GTPase DRP1的募集,以组装随后导致膜断裂的裂变机制。