线粒体动力学、线粒体吞噬和自噬

线粒体功能相关蛋白的研究进展

与Ramona Lupi博士合作,大脑疾病代谢,欧洲脑研究所,丽塔利维MaTalcimi基金会和Michelangelo Campanella,伦敦大学线粒体研究联合会(CFMR),伦敦大学学院。

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线粒体导入途径

线粒体膜蛋白由核和线粒体基因组编码。核编码的蛋白质必须通过中央进入门,外膜的转位(汤姆复合体)通过外膜。外膜(OM)另外包含OM蛋白的生物合成所需的分选和组装机械(山姆复合物)。

前体蛋白遵循不同的排序途径。将内部信号序列插入到内膜(IM)中的蛋白质是由IM(TIM22复合体)的载体转位酶介导的。可切割的N-末端前序列的基质靶向和内膜分类的前蛋白被定向到Im(TIM23复合体)的转位酶。跨IM的前蛋白结构域的易位需要ATP驱动的前序转位相关的马达(PAM)。

少量的IM蛋白由线粒体DNA编码。OXA1是主要的插入酶,与MdM38和MbA1一起,结合核糖体和插入蛋白到IM中。具有半胱氨酸基序的膜间空间蛋白(IMS)需要在线粒体IMS中导入和组装(MIA)的机器。


线粒体裂变与融合

线粒体存在于活细胞内的动态网络中,经历促进IM和OM融合和细胞器内容物交换的融合和裂变事件。

线粒体融合依赖于三个大GTP酶的作用:MFN1和MFN2介导OM水平上的膜融合,OPA1是内膜-线粒体膜融合必不可少的。

线粒体裂变需要局部组织FIS1和募集GTPASDRP1以组装裂变机械,随后导致膜断裂。

粒体自噬

线粒体吞噬是通过自噬体选择性清除受损线粒体及其溶酶体的分解代谢。

通过线粒体吞噬的质量控制的第一个事件是受损线粒体(具有去极化线粒体膜电位)和健康线粒体之间的区别。这些区别在于PTEN诱导的假定激酶1(PNK1)在受损线粒体的线粒体膜去极化后的积累。

在健康的线粒体,PARL,菱形样蛋白定位在线粒体IM,过程PUNK1。在细胞质中新合成的Pin K1被导入并插入线粒体IM中,并通过PARL在其假定的跨膜结构域中裂解以产生Pkk1的52 kDa形式。PNK1的这种经过处理的形式被蛋白酶体依赖性的途径迅速除去,可能是在其从线粒体IMS释放到细胞质中之后。

在线粒体膜电位去极化后,PIK1通过PARL插入和随后的处理可能被抑制,导致全长PUNK1在线粒体OM中积累,可能面临胞质溶胶。激酶活性的PUNK1的积累足以使PARKIN向线粒体表面募集。

在PARKIN招募之后,介导的线粒体介导的帕金森介导的泛素化作用显著地显示Lys63连接的聚泛素链,通常与信号相关。线粒体中已鉴定出不同的PARKIN底物:线粒体融合蛋白调节因子(MARF)、线粒体融合蛋白1、线粒体融合蛋白2。电压依赖性阴离子选择性通道蛋白1(VDAC1),全部嵌入OM。

PARKIN促进招募p62,泛素结合适配器,也被称为螯合体1。p62蛋白可以通过与其他p62分子聚合而聚集泛素化蛋白,并通过结合LC3将泛素化的货物招募到自噬体中。P62在线粒体上聚集,与PARKIN泛素化的线粒体底物结合,介导线粒体的聚集,并将泛素化的底物连接到LC3,以促进泛素化蛋白的自噬降解。组蛋白去乙酰化酶HDAC6,也结合泛素底物,积累在线粒体帕金易位后,帕金森介导的线粒体吞噬是必需的。

以CyLC3为载体合成LC3。翻译后不久,PROLC3被ATG4B裂解,以暴露LC3(LC3-L)的羧基末端GLY。LC3-L由相同的E1样酶ATG7激活,转移到ATG3(第二类E2样酶),并与PE(磷脂酰乙醇胺)结合。LC3-PE缀合物被称为LC3-II,LC3的自噬体膜结合形式。ATG12 ATG5缀合物用作LC3脂质化的E3类连接酶。

在形成隔离膜之后,它伸长以吞噬线粒体。在分离膜的伸长率期间,ATG5-ATG12=ATG16L复合物定位到膜以形成杯状结构。LC3-II定位于隔离膜,而ATG5-ATG12= ATG16L复合物从中分离出来。自噬体形成后不久,其外膜与溶酶体融合形成自溶酶体。在溶酶体水解酶形成后,溶酶体水解酶(包括CaSTEPIN和脂肪酶)降解自噬体含量,而组织蛋白酶降解自噬体表面上的LC3-II。

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