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代谢型谷氨酸受体的结构和功能综述
代谢型谷氨酸受体(mGluRs)是中枢神经系统中的C类、G蛋白偶联受体(GPCR),在调节突触传递和神经元兴奋性方面发挥作用。
请参阅我们的谷氨酸受体完整指南
代谢型谷氨酸受体提供了一种机制,谷氨酸通过第二信使信号通路调节细胞兴奋性和突触传递。这些受体缺乏离子通道,而是通过激活称为G蛋白的中间分子影响其他通道1.
代谢型葡糖脂受体根据其序列相似性分为三组药理学和信号机制:I组(mGlu1和mGlu5受体),II组(mGlu2和mGlu三受体)和III组(mGlu4,mGlu6,mGlu7和mGlu8受体)2.
图1:代谢型葡萄糖酸盐受体组。
mGluRs由七个跨膜跨膜结构域、一个细胞外N末端结构域和一个细胞内C末端结构域组成。N端结构域由一对铰接结构域组成,称为维纳斯飞捕结构域,负责结合谷氨酸并激活受体三C末端在调节G蛋白偶联中很重要(图2)。
图2:代谢型谷氨酸受体的结构示意图。(改编自Kenny,P.J.&Markou,2004)
mGluRs作为神经调节剂发挥作用,可以调节神经元的兴奋性或神经递质的释放1,4一般来说,I组mGluRs增加神经元兴奋性,而II组和III组倾向于抑制神经元兴奋性5I组mGluRs耦合到Gαq蛋白质,并激活磷脂酶C1II和III组受体与G偶联输入/输出蛋白质,导致腺苷酸环化酶抑制和cAMP形成,限制下游蛋白激酶A(PKA)的激活1.
I组mGluRs主要位于突触后,通过刺激磷脂酶C(PLC)来增加二酰甘油和三磷酸肌醇的水平来发挥作用。这激活了蛋白激酶C(PKC)和细胞内Ca的释放2+,最终抑制突触前钾+通道和延迟神经末梢复极。I组mGluRs还可以激活一系列下游效应物,这可能在突触可塑性的调节中很重要1.
微克葡萄糖5受体是负变构调节剂的一个有趣的治疗靶点,可作为治疗帕金森病中抑郁、脆性X综合征、焦虑、强迫症和左旋多巴诱导的运动障碍的潜在疗法6.
II组mGluRs通过抑制腺苷酸环化酶发挥突触前功能抑制神经元兴奋性5.mGlu(微胶)2和mGlu三亚型具有高度的序列相似性,在海马体、皮层、伏隔核、纹状体和杏仁核中高度表达7这些受体是治疗焦虑症和精神分裂症的潜在新靶点8–10.
I组mGluRs主要位于突触后,通过刺激磷脂酶C(PLC)来增加二酰甘油和三磷酸肌醇的水平来发挥作用。这激活了蛋白激酶C(PKC)和细胞内钙的释放2+,最终抑制突触前钾+通道和延迟神经末梢复极。I组mGluRs还可以激活一系列下游效应器,这可能在调节突触可塑性方面很重要1.
微克葡萄糖5受体是负性变构调节剂的一个有趣的治疗靶点,是治疗帕金森病中抑郁症、脆性X综合征、焦虑症、强迫症和左旋多巴诱导的运动障碍的潜在疗法6.
III组mGluRs的功能与II组相同,突触前表达并通过抑制腺苷酸环化酶抑制神经元兴奋性5.mGlu(微胶)4和mGlu7受体在大脑中广泛分布7,mGlu6受体定位于视网膜11和mGlu8受体主要位于海马体、下丘脑和嗅球的低水平7III组mGluRs在突触重塑和持续的药物寻求和成瘾中发挥作用,通过尚未定义的突触前机制发挥作用,可能还延伸到突触后调制12.
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