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作者:Khosrow Adeli,博士FCACB,DABCC,加拿大多伦多大学病童医院临床生物化学主任兼教授。
世界上有四分之一的成年人患有代谢综合征,与没有这种疾病的成年人相比,患2型糖尿病的可能性是前者的五倍,死于心脏病或中风的可能性是后者的两倍。糖尿病被认为是一种世界性流行病,其发病率随着时间的推移而增加。代谢综合征的定义是腹部肥胖与以下四个因素中的两个因素相结合:甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、血压升高和空腹血糖升高。大量生物标记物被用于评估代谢综合征患者,如尿白蛋白和C反应蛋白,分别作为蛋白尿和亚临床炎症的指标,这两种疾病都是由尿白蛋白和C-反应蛋白组成的。
胰岛素抵抗和肥胖被认为是代谢综合征最重要的危险因素。肥胖被认为是一种流行病,全世界成年人和儿童的肥胖率都在上升。肥胖可能与基因有关,但最近出现的高肥胖率很可能是由环境因素造成的,例如缺乏体力活动和不良饮食习惯。肥胖的主要问题是内脏脂肪,与皮下脂肪相反,内脏脂肪积聚在腹部深处。内脏脂肪向循环中释放游离脂肪酸,这些脂肪酸流向其他非储存脂肪的组织,如肝脏、心脏和骨骼肌。内脏脂肪也会包裹在这些内部器官周围,导致胰岛素抵抗。
代谢综合征患者的肝脏、肌肉、肠和脂肪细胞会对胰岛素产生抵抗。在肝脏,这种情况会导致葡萄糖生成和分泌增加,而在肌肉和脂肪细胞中,葡萄糖摄取减少会导致高血糖。胰腺随后释放更多的胰岛素,导致短暂的高胰岛素血症。在多年分泌过多的胰岛素后,胰腺可能会衰竭,导致胰岛素下降、血糖升高和全面发展的2型糖尿病。通常情况下,一个人在患显性糖尿病之前可能已经有多年的胰岛素抵抗,因此强调了早期诊断代谢综合征的重要性。
越来越多的证据表明,小肠在胰岛素抵抗、代谢综合征和2型糖尿病的发展中起着关键作用。它现在被认为是体内最大的内分泌器官,因为它分泌大量的肽类激素。其中之一是胰高血糖素样肽1(GLP-1),这是一种肽激素,可刺激胰腺β细胞产生胰岛素,减缓胃排空,增加饱腹感,提高胰岛素敏感性。该肽半衰期短,因为它被二肽基肽酶4(DPP-4)降解和灭活。制药公司开发了几种GLP-1类似物和DPP-4抑制剂,作为抗糖尿病药物,目前用于临床治疗2型糖尿病患者。DPP-4抑制剂(如利格列汀)已被证明在数周内增加GLP-1作用并降低糖尿病标志物血红蛋白A1c(HbA1c)水平,表明血糖控制得到改善。小肠在胰岛素抵抗中的作用见于接受胃旁路手术的肥胖糖尿病患者,胃通过手术连接到空肠。在这个过程的几天内,大多数患者的糖尿病都得到了缓解。这些患者的血糖水平正常,胰岛素分泌增加,糖化血红蛋白水平正常,与体重减轻无关。
胰岛素和瘦素是参与关键代谢信号通路的激素。位于细胞表面的胰岛素受体通常处于“关闭”状态。饭后,胰岛素被分泌出来,并与其受体结合,激活胰岛素受体,从而打开胰岛素信号通路。这是通过受体的自磷酸化发生的,受体随后招募介导下游信号级联的底物。激活的胰岛素受体与适配器结合,如胰岛素受体底物-1(IRS1),后者介导下游介质的招募和激活。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是胰岛素信号通路的丰富调节因子,可以通过去除磷酸基团来关闭受体,并有效阻断信号。胰岛素抑制PTP的时间必须足够长,以使其作用于受体,从而使信号能够通过。信号一通过,该通路就被抑制。这种对通路的严格调控对于避免胰岛素过度激活引起的问题非常重要,胰岛素是一种有效的生长因子。
胰岛素受体级联的下游介质可以调节糖类和脂质代谢,而糖类和脂类代谢在肥胖和糖尿病中失调。IRS蛋白激活PI-3激酶,进而磷酸化质膜上的脂质,形成脂质物种PIP3。PIP3能够激活下游激酶,最终导致Akt的激活,Akt是一种调节碳水化合物和脂质代谢的许多关键调节器的关键激酶,如FOXO1,一种肝葡萄糖生成调节器,AS160,一种葡萄糖摄取调节器,以及SREBP1c,一种脂质代谢调节器。
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)被称为主开关,因为它可以通过受体的去磷酸化来阻断胰岛素的作用。由于细胞中高PTP1B水平导致的胰岛素信号阻断可导致下游效应物(如IRS1、PI-3激酶和Akt)的激活减少,导致胰岛素介导的肝葡萄糖产生控制的丧失增加,以及胰岛素诱导的外周葡萄糖摄取的减少。因此,PTP1B过度激活与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展有关。在肥胖小鼠模型以及肥胖和糖尿病患者中观察到高水平的PTP1B。敲除PTP1B可以保护小鼠免受高脂肪诱导的肥胖和糖尿病,因为它无法阻断胰岛素信号。PTP1B抑制被认为是治疗肥胖和2型糖尿病的潜在药物靶点,然而,这些研究尚未进展到III期临床试验,因为这种特殊磷酸酶的药物特异性一直是一个问题。
瘦素是一种167个氨基酸长的小肽,在结构上与其他细胞因子和激素类似。它主要由脂肪组织分泌,我们在那里储存甘油三酯并作用于中枢神经系统(CNS)。瘦素最早于20世纪50年代在美国的杰克逊实验室(缅因州巴港)发现。通过繁殖实验,发现了一种“肥胖小鼠”模型,该模型成为肥胖的遗传模型,称为ob/ob小鼠。结果表明,这些小鼠的瘦素基因发生突变,导致瘦素缺乏状态。这些小鼠持续饥饿,导致食物消耗增加、体重增加和胰岛素抵抗。
瘦素与瘦素受体的长形式结合,主要位于大脑的下丘脑区域,导致受体激活。这导致JAK2激酶激活,进而激活转录因子STAT3,导致瘦素信号级联。STAT3分别激活和抑制食欲调节神经元POMC和NPY,导致饱腹感和食欲下降。这被认为是通过钾ATP通道(KATP)的潜在参与而发生的。肥胖和糖尿病患者存在瘦素抵抗。这可能是由于瘦素受体突变或下游信号的抑制而发生的。事实上,瘦素受体的缺失是糖尿病db/db小鼠模型的分子缺陷。随着PTP1B或SOCS-3活性的增加,可能出现瘦素抵抗。PTP1B使JAK2去磷酸化,从而阻止STAT3激活并抑制瘦素信号级联。当SOCS3触发受体和下游分子募集到蛋白酶体进行降解,从而干扰瘦素结合和启动信号的能力时,也会发生瘦素抵抗。
代表人类疾病的动物模型在理解疾病机制和测试新兴疗法方面极有价值。使用动物的优点包括基因组测序、繁殖时间短以及可以在实验室生产和处理的大量动物。人类研究仅限于测量体液中的生物标记物或直接物理研究,而动物模型,大量与遗传相似的受试者从出生起就可以在极为可控的条件下进行研究。用于肥胖、代谢综合征和2型糖尿病研究的实验动物模型包括遗传和饮食诱导模型。
老鼠和大鼠是用于这些疾病的最常见的遗传模型。瘦素基因突变的小鼠,调节食欲和食物摄入,出生后很早就会肥胖。该小鼠被称为ob/ob小鼠(ob代表肥胖),发现其食欲失控,变得病态肥胖,并对胰岛素产生抵抗。瘦素受体基因突变的小鼠肥胖并发展为糖尿病。这种小鼠被称为db/db小鼠(db代表糖尿病),是肥胖和2型糖尿病的模型。另一种单基因小鼠模型是黄色肥胖小鼠。采用的多基因小鼠模型包括日本KK小鼠和新西兰肥胖(NZO)小鼠。
最广泛使用的肥胖大鼠模型是Zucker肥胖大鼠,其瘦素受体存在错义突变。这些老鼠在出生后几周就开始肥胖,并可能会成为糖尿病,尽管不是明显的。Zucker糖尿病脂肪(ZDF)大鼠是严重胰岛素抵抗、高血糖、肥胖和坦率糖尿病的模型。他们会出现许多人类常见的糖尿病并发症,如肾病、肾病和心血管疾病。在正常瘦素信号的存在下,这些大鼠的胰腺β细胞存在缺陷。Goto-Kakizaki(GK)大鼠是2型糖尿病的瘦模型,因为它不肥胖。
饮食诱导模型更好地代表了人类中常见的花园型肥胖,这主要是环境肥胖,因此越来越受欢迎。一些模型单独或结合高胆固醇和/或高碳水化合物使用高脂肪饮食。也使用高蔗糖和高果糖饮食。饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型是通过给小鼠喂食高脂肪饮食产生的,其中60%以上的热量来自脂肪。这种小鼠会出现吞咽过度,能量利用率降低,并在脂肪、肝脏、大脑甚至小肠中表现出全身和组织胰岛素抵抗。
仓鼠是肥胖和糖尿病的典型代表,因为它们在脂质代谢和生理学方面与人类有一些相似之处。我们小组已将果糖喂养的叙利亚金黄仓鼠作为实验模型,用于新药物的基础研究和作用机制研究。这些仓鼠提供了一个极好的胰岛素抵抗模型。与人类一样,他们会发展成肥胖、高甘油三酯血症、高胰岛素血症和胰岛素抵抗。这些研究中使用了果糖,因为研究表明,目前肥胖的高发病率与果糖的摄入增加有关。果糖而非葡萄糖具有这种作用的原因在于其独特的代谢。肝脏中的果糖转化为甘油-3-磷酸,是合成甘油三酯的良好底物。这些甘油三酯可以储存在肝脏中或以极低密度脂蛋白(VLDL)的形式分泌,并可导致脂肪肝、高脂血症和胰岛素抵抗。果糖喂养的仓鼠胰岛素抵抗模型被发现对胰岛素增敏剂罗格列酮和HMG-CoA还原酶抑制剂瑞舒伐他汀敏感,表明其作为药物研究的实验动物模型的潜在用途。
喂食脂肪、果糖和胆固醇(FFC)的仓鼠是我们小组正在研究的一种新模型,它与西方饮食中的致动脉粥样硬化饮食非常相似。该模型显示出严重的胰岛素抵抗,并进展为2型糖尿病、血脂异常和脂肪肝。在这种饮食的几天内,即在最终体重增加之前,就发现了血脂异常和胰岛素抵抗的迹象。
肥胖已成为现代世界人类健康最令人担忧的问题之一,其发病率已导致代谢综合征和2型糖尿病的发病率大幅上升。肥胖是发生代谢综合征的主要危险因素,代谢综合征是一组代谢异常,包括胰岛素抵抗、脂肪肝、血脂异常和高血压。过去十年的研究对胰岛素抵抗和代谢综合征的分子机制进行了大量研究,突出了胰岛素和瘦素信号级联中关键成分的关键作用。多种遗传和饮食诱导的动物模型被用来描述所涉及的分子机制。最近的一个焦点是大脑及其对代谢途径的神经控制的关键作用,代谢途径调节对代谢综合征发展至关重要的糖类和脂质代谢的许多方面。中枢神经系统内的关键病灶、小肠内的多种内分泌和神经通路以及肝脏内的代谢通路之间的密切沟通似乎对维持代谢健康至关重要。目前正在进行进一步的研究,以描绘这些复杂的代谢网络,并了解代谢疾病进展的机制。