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肿瘤微环境——概述
几十年来,癌细胞一直是癌症研究的中心焦点,因为它们使肿瘤能够自主生长和存活。然而,由于肿瘤需要周围多种细胞的支持,仅恶性细胞还远远不能完整描述肿瘤。恶性细胞和非恶性细胞合作促进肿瘤生长、抵抗细胞死亡、诱导血管生成、侵袭组织和形成转移,同时避免了对免疫系统的仔细监视1.
为了建立一个强大的支持系统,恶性细胞必须从基质组织中招募非恶性细胞,否则会抑制癌症的发展。主要基质细胞包括癌相关成纤维细胞(CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和血管内皮细胞2这些细胞相互作用,并与细胞外基质(ECM)在一个称为肿瘤微环境(TME)的区域内相互作用。
招募和维持非恶性细胞的过程涉及恶性细胞和基质细胞之间复杂的细胞间和细胞内信号传导。癌细胞异常表达细胞因子、趋化因子和生长因子,刺激支持细胞分泌更多生物活性分子。这些分子可以以自分泌、旁分泌或并列方式发挥作用,以帮助癌症发展的关键过程,如肿瘤血管化、转移和免疫回避。
肿瘤微环境的“种子与土壤”假说
宿主与癌细胞之间的相互作用最初是由19世纪英国外科医生斯蒂芬·佩吉特(Stephen Paget)提出的“种子与土壤”假说。他认为癌细胞(“种子”)选择性地转移到肿瘤传播的生态位(“土壤”)。
“播种”后,癌细胞会主动破坏其微环境。这是通过癌细胞释放旁分泌生长因子、细胞因子和代谢物来实现的。这些因素影响从头开始为肿瘤提供氧气的血管系统、周围基质中信号传导和代谢的干扰以及保护癌细胞免受免疫监视。这些微环境的变化为癌细胞创造了一个利基,允许其生存和生长。TME也具有临床相关性,因为它可以影响癌症患者的预后,并可能产生耐药性,导致潜在的复发和转移。
肿瘤微环境在血管形成中的作用
与身体器官类似,生长中的肿瘤也需要血液供应,以提供氧气和血源性有丝分裂原,并清除有毒代谢物。因此,血管生成(新血管的形成)和血管生成(现有血管的重组)对肿瘤生长至关重要。
TME在肿瘤血管的形成和维持中起着重要作用。多种生长因子和细胞因子协同抑制抗血管生成途径并促进促血管生成信号传导。关键因素包括血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)和转化生长因子-β(TGFβ)。
ECM(一种将基质细胞固定在适当位置的蛋白质网络)的重塑对于适应新形成的血管至关重要。成纤维细胞和支持性免疫细胞释放丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶以及金属蛋白酶来催化这种重组。此外,这些蛋白酶可以释放ECM中隔离的额外有丝分裂原,进一步刺激肿瘤生长1.
肿瘤相关血管对肿瘤生长、转移和免疫回避至关重要。
首先,由于血管生成途径的慢性激活,肿瘤内部和周围形成的血管紊乱且不稳定。由于内皮细胞连接不良和周细胞覆盖有限,它们也显示出“渗漏”形态3这种结构有助于支持肿瘤的免疫细胞的积累,并允许恶性细胞转移到身体的不同部位。
其次,在正常免疫监测期间,高内皮微静脉(HEV)为细胞毒性免疫细胞的进入提供了必要的手段。然而,肿瘤相关血管缺乏HEV,导致细胞毒性免疫细胞(如自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞等)无法在TME内积聚以杀死癌细胞4.
生长因子在肿瘤微环境中的作用
肿瘤支持细胞允许恶性细胞增殖并逃逸到血流中,从而形成转移。例如,在促进血管生成的同时,VEGF信号可以放松内皮细胞之间的紧密连接,使癌细胞迁移到血流中5.
其他生长因子也有助于癌细胞的存活、增殖、侵袭和转移。例如,EGF信号在癌症进展和上皮-间充质转化(EMT)中都有重要作用,而EMT对转移至关重要。随着EGF的过度产生,EGF膜结合受体EGFR的过度表达可以通过基因突变或缺氧触发异常的EGF信号6.
PDGF可以作为CAF的化学吸引剂,通过产生对肿瘤生存至关重要的宽容性基质来帮助肿瘤的发展7CAF可以分泌多种因子,包括HGF和TGFβ,从而促进肿瘤的进展。HGF激活c-Met受体并刺激增殖和侵袭8TGFβ激活癌细胞中的EMT通路,使其更具侵袭性,更有可能发生转移,还可以抑制细胞毒免疫细胞杀伤癌细胞9.
免疫细胞对肿瘤微环境的贡献
在正常情况下,免疫系统充当我们的盟友,清除病原体并预防疾病。然而,免疫系统的细胞可以被肿瘤吸收,从内部成为我们的敌人。
癌性病变包含多种多样的淋巴细胞和髓细胞。这些被劫持的肿瘤相关免疫细胞并没有诱导细胞死亡,而是通过分泌生长信号和蛋白酶来促进癌症的进展,从而刺激癌细胞生长和肿瘤血管的形成。重要因素包括白细胞介素(ILs)、趋化因子、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、VEGF、EGF、FGF、PDGF和TGFβ。肿瘤支持免疫细胞持续表达这些因子刺激癌细胞生长和肿瘤血管形成1.
肿瘤生长也需要成功的免疫回避。TME如何帮助恶性细胞逃避免疫系统细胞的破坏?
支持免疫细胞分泌多种因子,保护癌细胞免受免疫检测。因此,CAF分泌CXCL12,这是一种包裹癌细胞并防止其被细胞毒性T淋巴细胞破坏的趋化因子10支持免疫细胞也可以通过抑制细胞死亡途径促进肿瘤细胞存活。例如,TAM表达整合素a4,与血管细胞粘附分子-1(VCAM1)形成复合物,抑制转移性乳腺癌细胞的凋亡11.
1. Hanahan,D.和Coussens,L.M.犯罪的附件:被招募到肿瘤微环境中的细胞的功能。癌细胞。 21, 309–322 (2012).
2. Junttila M.R.和de Sauvage F.J.肿瘤微环境异质性对治疗反应的影响。自然. 501, 346–354. (2013).
3. McDonald,D.M.和Baluk,P.血管泄漏在癌症中的意义。癌症研究。 62, 5381–5385 (2002).
4. Fisher,D.T.等。IL-6转基因许可小鼠和人类肿瘤微血管通道用于细胞毒T细胞的贩运。临床杂志。投资。 121, 3846–3859 (2011).
5. Weis,S.、Cui,J.、Barnes,L.和Cheresh,D.通过VEGF介导的Src活性破坏内皮屏障可增强肿瘤细胞外渗和转移。细胞生物学杂志。 167, 223–229 (2004).
6. Franovic,A.、Gunaratnam L.、Smith K.、Robert I.、Patten,D.和Lee,S.肿瘤缺氧对EGFR的翻译上调为其在人类癌症中过度表达提供了非突变解释。美国国家科学院. 104,13092–13097 (2007).
7、Pietras,K.、Pahler,J.、Bergers,G.和Hanahan,D.药理学靶向揭示的旁分泌PDGF信号在促血管生成肿瘤基质中的作用。公共科学图书馆-医学。 5:e19.(2008)。
8. Grugan,K.D.等。成纤维细胞分泌的肝细胞生长因子在食管鳞癌侵袭中发挥功能作用。美国国家科学院。 107, 11026–11031 (2010).
9、Yu,Y.,等。癌相关成纤维细胞通过旁分泌TGF-β信号诱导乳腺癌细胞的上皮-间充质转化。英国癌症杂志。 110, 724–732 (2014).
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11. Chen,Q.,Zhang,X.H.和Massague,J.巨噬细胞与受体VCAM-1结合在侵袭肺部的乳腺癌细胞中传递生存信号。癌细胞。 20, 538–549 (2011).