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离子型谷氨酸受体的结构和功能概述。
请参阅我们的谷氨酸受体完整指南
iGluR存在于突触前和突触后细胞膜上,主要在中枢神经系统内1分为AMPA受体、NMDA受体和红藻氨酸受体。这些亚家族是根据它们对合成激动剂的亲和力命名的AMPA公司(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸盐)NMDA公司(N-甲基-d-天冬氨酸)和红藻氨酸(红藻氨酸)2根据序列同源性,δ受体家族被归类为iGluR三.
图1。离子型谷氨酸受体组
与其他配体门控离子通道类似,iGluRs由四个结构域组成:细胞外氨基末端结构域(ATD)、细胞外配体结合结构域(LBD)、四个跨膜结构域(TMD)和细胞内羧基末端结构域(CTD)。在第二个TMD(TMII)处,有一个重入环,产生细胞外N末端和细胞内C末端(图2)。
图2。离子型谷氨酸受体的结构示意图。(改编自Traynelis,S.F.等人,2010)
iGluRs介导快速兴奋性神经传递,参与突触可塑性和我们学习和形成记忆的能力。作为非选择性阳离子通道,iGluRs允许钠等离子+,K+或Ca2+与谷氨酸结合后通过通道1,4激活大量iGluRs会产生动作电位(AP)。在接收到这个信号后,兴奋性氨基酸转运体(EAAT)从突触间隙中去除谷氨酸,有效地关闭信号,为随后的AP做准备。
长时间刺激iGluRs会导致兴奋性毒性,因为过度刺激会导致异常的膜电压电位,从而抑制EAAT对谷氨酸的摄取。兴奋性毒性是神经退行性疾病和神经系统损伤的主要原因,使iGluRs成为各种治疗发展的有趣目标5.
AMPA受体与NMDA受体在胶质细胞和神经元的大多数谷氨酸能突触共同表达,并介导中枢神经系统内的大多数快速兴奋性神经传递6AMPA受体的调节也是突触可塑性的主要机制:增加突触后部位AMPA受体数量可以增加对动作电位的反应7,8.
加利福尼亚州2+-AMPA受体的通透性由GluA2亚单位决定。通常不渗透Ca2+,TMII区(Q/R编辑位点)的GluA2转录后编辑可以转化谷氨酰胺(Q)至精氨酸(R),呈现受体Ca2+-可渗透的4.
整个中枢神经系统中的GluA2蛋白几乎完全处于钙不渗透状态。这很重要,因为钙2+ AMPA受体的进入可触发神经元死亡,并可能导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)等疾病的发病机制9.钙的分布2+-因此,可渗透和不可渗透的AMPA受体可作为选择性神经元脆弱性的指标。
NMDA受体需要与甘氨酸除谷氨酸外,还用于活化。甘氨酸结合位点由GluN1和GluN3亚单位提供10这些受体允许钙的流动2+,除Na外+ 和K+.
镁2+通常会阻断NMDA通道,这意味着触发谷氨酸结合的微弱刺激只会导致有限的钙2+电导1,11个在这些情况下,AMPA受体通过钠的电导调节兴奋性突触后电位+和K+在强烈刺激下,AMPA受体使膜去极化,足以清除镁2+来自NMDA受体通道。这允许NMDA受体对谷氨酸结合作出反应,并允许大量钙的流动2+,纳+ 和K+通过通道。因此,NMDA受体作为分子符合检测器发挥作用,需要谷氨酸结合和强烈的去极化刺激12.
钙的量2+在NMDA受体的调节下,进入细胞会影响一系列局部信号转导复合物:钙2+可以在几个信号级联中充当二级信使。例如,钙/钙调素依赖性激酶II(CaMKII)的激活、突触膜上AMPA受体表达的上调以及随后GluA2 AMPA受体亚单位的磷酸化,都可以导致突触增强和长期增强5.
由于NMDA受体存在于兴奋性和抑制性神经元上,过度激活可导致兴奋性毒性和神经元死亡(如亨廷顿病所示),或活动减少,扰乱兴奋/抑制平衡(如精神分裂症所示)13.
传统上,红藻氨酸受体与AMPA受体分为非NMDA受体,共享许多类似的激动剂和拮抗剂,但现在已知是一个单独的组14.
Kainate受体需要细胞外钠+和Cl-用于激活15,16它们在中枢神经系统中广泛存在,通常与AMPA和NMDA受体共同表达,尽管在某些区域,例如视网膜,它们是独立存在的。与AMPA和NMDA受体不同,红藻氨酸受体也可以通过G蛋白发出信号,其行为类似于代谢性受体:典型信号(离子性)负责膜去极化、突触后反应和神经递质释放;而非规范(代谢性)信号激活G蛋白,影响膜兴奋性、神经元和回路成熟度以及神经递质释放17.
在突触后,红藻氨酸受体的作用与AMPA和NMDA受体类似,传播兴奋性突触后电流。突触前,它们调节兴奋性和抑制性突触的神经递质释放14Kainate受体在突触可塑性中也起着关键作用,并与癫痫、精神分裂症和自闭症等多种神经疾病有关,但它们与大脑病理的关系尚不清楚17.
工具书类
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2 亚历山大,S.P.H。等人。《药理学简明指南2013/14:配体门控离子通道》。英国药理学杂志。 170,1706–1796 (2013).
三。 Orth,A.、Tapken,D.和Hollmann,M.谷氨酸受体的δ亚家族:受体嵌合体和突变体的特征。《欧洲神经科学杂志》。 37,1620–1630 (2013).
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11 Johnson,J.W.和Ascher,P.通过N-甲基-D-天冬氨酸激活通道的细胞内Mg2+来阻断电压依赖性。生物物理学。J。 57,1085–90 (1990).
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13 Zhou,Q.&Sheng,M.神经系统疾病中的NMDA受体。神经药理学 74,69–75 (2013).
14 Lerma,J.红藻氨酸受体在突触传递中的作用和规则。神经科学自然评论。 4,481–495 (2003).
15 Bowie,D.红藻氨酸受体的离子依赖性门控。《生理学杂志》。 588,67–81 (2010).
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17 Lerma,J.和Marques,J.M.Kainate受体在健康和疾病中的作用。神经元 80,292–311 (2013).