革兰阴性菌的多重耐药(MDR)是现代医学面临的最棘手的问题之一。在感染的临床治疗过程中,不仅抗生素耐药性不断增加,而且抗生素耐药性新机制的演变和获得也导致治疗感染能力的突然丧失。最新的超级细菌,MDR-淋病奈瑟菌,导致无法治疗的性传播感染淋病。慢性淋菌感染的发病率很高,由于全球病例激增,社区负担巨大。淋病奈瑟菌定植于人体粘膜表面,并具有许多阻止人体免疫系统清除的毒力机制。这些机制中最重要的是通过脂类A PEA转移酶(LptA)用磷酸乙醇胺(PEA)修饰低聚脂糖-脂类A头基。LptA失活会导致脂质A中PEA组的完全丧失,上皮细胞的细菌定植丧失(Takahashi等人,2008),对阳离子抗菌肽的敏感性增加(Tzeng等人,2005),以及对人类补体介导的杀伤的抵抗力降低(Lewis等人,2013)。淋病奈瑟菌的LptA敲除也会导致人类和小鼠感染模型中的毒力完全丧失。基于这些发现,我们采用了一种结构导向的方法来开发LptA抑制剂,以帮助控制这种重要人类病原体的感染和传播。LptA是一种与两种不同的脂质底物相互作用的膜蛋白。我们测定了酶的晶体结构,分辨率为2.75º。该结构揭示了底物结合和催化的机制,并表明在其催化循环中发生了显著的构象变化。