J 18世纪的诗人和哲学家奥汉·沃尔夫冈·冯·歌德(ohann Wolfgang von Goethe)认为,生命与原型或模型紧密相连,这些原型或模型指导着生命的发展。 然而,他着迷于生命是如何同时变得如此可塑的。 有一天,当诗人在一片叶子上冥想时,他有一种你可以称之为原始进化的思想:植物从来没有被创造出来“然后被锁定在给定的形式”,而是被赋予了,他后来写道, “适宜的流动性和可塑性,使它们能够在许多不同的地方生长和适应许多不同的条件。”20世纪初对遗传原理的重新发现表明,生物体无法通过与环境的相互作用来学习或获得可遗传的性状, 但他们还没有解释生命是如何经历这种变形的把戏的,这种可塑性让歌德着迷。
一位博学多才、开拓进取的英国生物学家提出了一种生物体如何适应环境的机制,颠覆了进化生物学的早期领域。 为此,康拉德·哈尔·沃丁顿(Conrad Hal Waddington)被公认为最后一位文艺复兴时期的生物学家。 这在很大程度上与他关于“表观遗传景观”的想法有关——他在1940年创造了一个隐喻,以阐明一种理论,即生物体如何调节其哪些基因在环境线索或压力的作用下表达,从而引导它们走上不同的发展道路。 结果他发现了一些东西:就在创造这个词的几年后,人们发现甲基——一种由碳和氢组成的小分子——可以附着在DNA或容纳DNA的蛋白质上,并改变基因表达。 改变基因的表达方式可能会产生严重后果:我们体内的每个细胞都有相同的基因,但外观和功能不同,这仅仅是因为表观遗传学控制着基因何时以及如何启动。2002年, 一位发展生物学家想知道沃丁顿的挑衅性“想法是否是理解当今生物问题的相关工具。”
想象表观基因组: 沃丁顿(Waddington)最初的表观遗传景观草图(左图)显示了形成其发育轨迹的细胞的组织环境。 稍后的草图(右图)显示,相互作用的基因以一种复杂的方式支撑着环境。 事实上,他们是。 十五年过去了,约翰·霍普金斯大学的一个研究小组受到沃丁顿的“表观遗传景观”的启发,最近想出了一种强有力的观察表观遗传的新方法。 研究小组成员、约翰·霍普金斯医学院表观遗传学中心主任安德鲁·范伯格(Andrew Feinberg)表示,该小组的研究结果“可能对我们如何治疗癌症和其他与衰老相关的疾病产生重大影响。” 性质 学习 研究信息的存储和传播。 通过计算DNA甲基化在人类基因组不同区域的变化趋势,他们实际上可以理解细胞甲基化作为一种通信系统的情况。
大自然比我们以前想象的要复杂。
DNA甲基化在细胞的整个生命周期中都会发生变化。 考虑到干细胞是可塑的,对改变其信号模式(基因表达的信号模式)具有高度适应性,但很快会转变为具有可靠信号模式并以可靠方式传递信息的分化成体细胞。 甚至成年细胞也有一定程度的随机变化或随机波动。 但这种变异不仅是噪音,而且是一个显示出它仍然年轻和适应性的细胞——它使免疫细胞迅速改变以应对环境的侮辱,使脑细胞形成新的连接,或使细胞关闭基因以修复它们。 衰老的细胞开始摇摇欲坠,进入一种不确定的状态,在这种状态下,他们不再能够可靠地保存DNA甲基化信息。 由于“量化不确定性是信息理论的基础,我们认为将信息理论应用于表观遗传数据是一件很自然的事情,”范伯格说。范伯格与霍普金斯大学的同事约翰·古齐亚斯是该论文的高级作者。
他们分析了35种细胞的整个基因组中的DNA甲基化。 这为细胞从干细胞发展为更明确的谱系时,DNA甲基化如何在细胞类型的基因组中发生变化创造了一个大画面。 研究人员毫不惊讶地发现,癌细胞的甲基化模式在计算上与健康成人细胞相距遥远。 他们惊讶地发现癌细胞在计算上比干细胞更远,这一发现挑战了传统的观点,即癌细胞会回复到类似干细胞的分子状态。
“这对我们来说确实是一个令人震惊的发现,”该论文的主要作者、今天梅奥诊所的生物医学信息学讲师加雷特·詹金森(Garret Jenkinson)说。 癌细胞不像我们想象中的那样像干细胞,“这与目前的认识状态不符。这表明自然界比我们以前想象的更复杂。”
我 信息论的创始人克劳德·香农(Claude Shannon)在1948年发表的一篇论文《通信的数学理论》(a Mathematical Theory of Communication)中,将信息描述为通过噪声信道发送的一组信息,可以用“比特”(一系列1和0)来衡量。 信号可能会被尖锐化,比如大叫一声,或者被噪声冲掉,这是其他信号的一种效果,可能会混淆正在传输的信号的清晰度。
詹金森说:“我们意识到,DNA甲基化”可以被认为是一个位,一个1或0,因为当谈到甲基化时,只有两种选择:非甲基化或甲基化。 具体来说,甲基通常与DNA的一个特定部分结合,即所谓的“CpG二核苷酸”,即双螺旋磷酸主链上的胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)配对。 这些二核苷酸通常以簇的形式出现,称为“CpG岛”,其两侧通常是密度较小的区域,称为”CpG海岸“。因此,DNA甲基化是通过时间和细胞分裂保守或不保守的二元信息。
詹金森说:“在单个CpG位点,你有一个可遗传的二进制信号(甲基化或非甲基化)(从父代细胞传递给后代)。”。 “这种传输是不完美的(比特可以翻转),从数学上可以描述为二元不对称通道,”这意味着CpG二核苷酸倾向于被吸引到DNA甲基化状态。 霍普金斯团队将这种引力定义为“能量势”,即甲基化模式保持或改变的趋势。 一个经过数百个碱基分析的遗传区域可能是非甲基化的或完全甲基化的,也可能是介于两者之间的任何模式。 低电位是很容易改变的甲基化状态,而高电位是很难克服的状态。 这种甲基化状态取决于附近CpG核苷酸的密度以及添加或剥离甲基基团的酶的活性——对于成体细胞来说,这一信息受到严格的调控。
调节这种表观遗传密码的细胞机制是一个快速发展的研究领域,对于那些想学习修改密码作为一种可能的治疗机制的科学家来说。 例如,人们早就知道酶会使DNA甲基化,但人们也长期认为甲基基团最终会从DNA上脱落,就像屋顶上的木瓦被折断一样。 直到最近几年才发现,存在着从遗传区域主动剥离甲基的蛋白质。
DNA甲基化是通过时间和细胞分裂保守或不保守的二元信息。
基因对调节其DNA甲基化(即所谓的“熵敏感性”)的机制的反应和敏感性对细胞的功能至关重要。 干细胞可能对这种机制具有高度的反应性,因此非常“可塑性”,而对这种机制失去敏感性,因此基因的刚性增加,似乎是衰老和癌症的标志。 成体细胞,如肠细胞或肝细胞,需要保持对这一机制的反应性,并保持对哪些基因启动的表观遗传记忆,这一任务取决于其对维持它的机制的倾听和反应能力。 但是,老化细胞对调节其甲基化状态的机器反应不太灵敏,并且更加僵化,通常有长的甲基化或非甲基化基因区域。 基因组的这些长片段可能具有很大的熵,这意味着它们可以在任何时候发生变化,完全独立于通常调控其甲基化的机制。 因此,基因可能无法根据需要对各种环境刺激进行开启或关闭(就像需要基因一样,当免疫细胞开始活动、神经元重新连接或细胞修复和修复自身时) 但是,这些调控不良的长链基因也可能更容易受到双链断裂和其他形式的灾难性损伤的影响,从而导致癌症。
作为一个鼓舞人心的例子,作者观察了甲基化在 WNT1型 基因,它构建了决定细胞命运的关键信号蛋白,这意味着细胞承诺成为一种特定的分化形式,例如肠细胞。 结直肠癌发生在肠道,是男性和女性最常见的三种癌症之一。 在健康的结肠中,该基因几乎没有甲基化,并表现出高能量潜能,这意味着它倾向于被吸引到非甲基化状态——它受到高度调节。 詹金森说,这意味着“离开完全非甲基化状态需要大量的能量”。 “任何偏离这种状态的情况,即甲基基团的增加,都会迅速“漏斗”回来,”这导致该基因在健康结肠中保持低甲基化状态。 然而,在癌变的结肠中, WNT1型 的甲基化状态显示出低电位,这意味着与非甲基化状态的偏差 WNT1型 将是“频繁和持久的,导致甲基化状态的不确定性。”它是更具熵的,由该基因传递的信息不再受调控,即信息丢失。
A类 临床肿瘤学杂志 纸张 注意到结直肠癌中最早被认可的改变之一是DNA甲基化的广泛缺失,这与细胞的年龄有关,并可能导致最严重的损伤形式——双链DNA断裂。 DNA甲基化变化对癌细胞来说是如此基本,它们现在正被作为生物标记物进行研究; 换句话说,分子特征预示着癌症。 但目前尚不清楚研究人员是否能够可靠地改变表观遗传密码,或者更重要的是,恢复细胞的正常可塑性,使衰老的时钟倒转。
Jim Kozubek是 现代普罗米修斯:用Crispr-Cas9编辑人类基因组 .
领先形象积分: 科托菲 /百叶窗。
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