C类 高跟鞋是美国最畅销的早餐麦片。 标签上说，这种多颗粒配方每餐含18毫克铁。 就像几乎所有用小麦粉制成的精制食品一样，它也添加了铁。 碰巧，在防御过程中没有太多的疏忽。 一项研究测量了29种早餐谷物的实际铁含量，发现其中21种含有120%的标签值，8种含有150%或更多。 1 其中一个包含近200%的标签值。
如果你的一碗麦片中的铁含量比广告中的高出20%，那大约是22毫克。 一个安全的假设是，人们倾向于一次食用至少两种分量的食物。 1 这使我们达到44毫克。建议男性每日摄入8毫克铁，绝经前女性每日摄入18毫克铁。 美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）认为安全的最大每日摄入量是可耐受的上限，成人为45毫克。
Natalia Ganelin/Shutterstock公司 一个普通公民只要吃一碗被认为是非常健康的全谷物早餐，就可以非常接近超过每日最大铁摄入量，这是完全可行的。
这只是早餐。
与此同时，我们的铁消耗量已经增长到安全的边缘，我们开始认识到，铁水平升高与从癌症到心脏病的一切都相关。 波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）的研究科学家克里斯蒂娜·埃勒维克（Christina Ellervik）研究铁与糖尿病之间的关系，她这样说：“我们现在的铁水平就像40年前的胆固醇水平一样。”
吨 能量代谢的故事是细胞水平上生命的基本引擎，它是一个电子流动的故事，就像水从山流向海一样。 我们的细胞可以通过调节这些电子的运动方式，以及在运动过程中从中获取能量来利用这种能量流。
这些电子流向的大海是氧气，而对于地球上大多数生命来说，铁就是河流。 （章鱼是奇怪的离群动物，它们使用铜而不是铁，这使它们的血液呈绿色而不是红色）。 氧气渴望电子，这使它成为一个理想的目的地。 促进传递的蛋白质含有微小的铁核，当电子被输送到氧气中时，铁核负责处理电子。
这就是铁和氧对生命都至关重要的原因。 然而，这种细胞田园诗也有其黑暗的一面。
氧和铁对能量的产生至关重要，但也可能合谋破坏我们细胞的微妙秩序。
细胞内正常的能量代谢产生低水平的有毒副产物。 这些副产品之一是一种称为超氧物的氧衍生物。 幸运的是，细胞中含有几种酶，几乎可以立即清除大部分泄漏的超氧化物。 他们通过将其转化为另一种称为过氧化氢的中间物来达到这一目的，这种中间物可能存在于你的药柜中，用于治疗划痕和擦伤。 然后，过氧化氢被解毒为水和氧气。
如果超氧化物或过氧化氢在排毒的路上碰巧遇到一些铁，事情可能会出错。 然后发生的是一系列化学反应（由Haber-Weiss化学和Fenton化学描述），这些化学反应产生一种强大的活性氧衍生物，称为羟基。 这种自由基也被称为自由基，对各地的生物分子造成破坏。 正如撰写这本关于铁生物化学的书的化学家Barry Halliwell和John Gutteridge所说，“羟基自由基的反应性非常大，如果它们在生命系统中形成，它们会立即与附近的任何生物分子反应，产生反应性可变的二级自由基。” 2
这就是这个星球上的生命所达成的浮士德协议。 氧和铁对能量的产生至关重要，但也可能合谋破坏我们细胞的微妙秩序。 正如神经学家J.R.康纳（J.R.Connor）所说，“生命是被设计为存在于铁的充足和缺乏之间的界面上的。” 三
A类 20世纪末，人体铁的新陈代谢仍然有点神秘。 科学家们只知道身体排泄铁出血和皮肤和胃肠细胞的常规脱落的两种方式。 但这些过程每天只需几毫克。 这意味着身体必须有某种方式来严格调节饮食中的铁吸收。 2000年，一项重大突破被宣布——发现了一种蛋白质，其功能是铁的主要调节器。 与许多生物系统一样，这个系统非常优雅。 当铁水平足够时，这种被称为hepcidin的蛋白质由肝脏分泌到血液中。 然后，它向胃肠细胞发出信号，以减少其对铁的吸收，并让身体周围的其他细胞将其铁隔离为铁蛋白，铁蛋白是一种储存铁的蛋白质。 当铁水平较低时，血液中的庚啶水平下降，肠细胞开始再次吸收铁。 自那以后，Hepcidin被公认为人体铁稳态的主要调控者。
但是，如果hepcidin如此巧妙地调节饮食中铁的吸收，以满足身体的需要，那么任何人都有可能摄入过多的铁吗？
1996年，一组科学家宣布，他们发现了导致遗传性血色素沉着症的基因，这是一种导致身体吸收过多铁的疾病。 他们称之为 高频电子设备 。后续工作表明 高频电子设备 该基因有助于调节hepcidin。 该基因有遗传突变的人实际上在hepcidin协调的整个调节器中存在严重障碍。
这样，我们中的一些人就有可能摄入比身体所能承受的更多的铁。 但这些突变有多常见？ 即使是阅读这些单词的少数人也会觉得很普通吗？
带Shutterstock的概念 令人惊讶的是，答案是肯定的。 遗传性血色素沉着症的患病率 高频电子设备 基因存在，并且有铁过载的临床迹象，在美国实际上相当高，高达1/200。 40分之一的人可能有两个缺陷 高频电子设备 无明显血色素沉着症的基因。 4 这意味着超过800万美国人在调节铁吸收和新陈代谢的能力方面可能会出现严重的短路。
如果你只有一个缺陷怎么办 高频电子设备 基因和一个完全正常的基因？ 这被称为杂合性。 我们预计，在这种情况下，会发现更多的人比纯合子，或那些有两个坏拷贝的基因。 事实上，我们确实如此。目前的估计表明，超过30%的美国人口可能是一个功能失调的杂合子 高频电子设备 基因。 4 这相当接近1亿人。
这重要吗？ 还是一个好基因就足够了？ 虽然没有太多研究，但到目前为止，证据表明一些杂合子确实存在铁代谢受损。 研究表明 高频电子设备 杂合子似乎有适度的铁蛋白和转铁蛋白升高，转铁蛋白是一种伴随铁通过血液的蛋白质，这表明铁水平升高。 5,6 2001年发表的一项研究得出结论： 高频电子设备 杂合子发生铁超载的风险可能增加四倍。 4
许多研究文章支持铁与癌症之间的联系。
也许更令人担忧的是，这些杂合子也被证明具有患几种慢性病的风险，如心脏病和中风。 一项研究发现，吸烟的杂合子患心血管疾病的风险是对照组的3.5倍，而另一项研究则发现，仅杂合子就显著增加了心脏病发作和中风的风险。 7,8 第三项研究发现，杂合性增加了近六倍的心肌病风险，而心肌病可能导致心力衰竭。 9
铁过量与心血管疾病之间的联系可能超越 高频电子设备 杂合子。 最近的一项荟萃分析确定了55项关于铁与心血管疾病之间关系的研究，这些研究的严谨程度足以满足其纳入标准。在55项研究中，27项支持铁与心血管病之间的积极关系（铁含量越高，疾病越多），20项没有发现显著的关系， 8发现了一种负相关（铁含量越高，疾病越少）。 10
有几个亮点：斯堪的纳维亚的一项研究将心脏病发作男性与未发作男性进行了比较，发现铁蛋白水平升高会使心脏病发作风险增加两到三倍。 另一项研究发现，高铁蛋白水平导致心脏病发作的可能性是正常水平的五倍。 一项针对2000名芬兰男性的更大研究发现，铁蛋白水平升高会使心脏病发作的风险增加两倍，而铁蛋白水平每增加1%，心脏病发作风险就会增加4%。 在这项研究中，唯一一个比铁蛋白更强的其他危险因素是吸烟。
然而，铁蛋白并不是铁状态的完美标志，因为它也会受到任何引起炎症的物质的影响。 为了解决这个问题，一个加拿大研究小组直接将血铁水平与心脏病发作风险进行了比较，发现高铁水平会使男性的风险增加两倍，女性的风险增加五倍。
我 心血管疾病是铁网疾病中的一点，糖尿病可能是另一点。 铁与糖尿病关系的第一个线索出现在20世纪80年代末，当时研究人员发现定期输血（含大量铁）的患者患糖尿病的风险显著增加。 在血色素沉着症中，没有办法知道相关的葡萄糖代谢紊乱是由于铁本身的积累，还是由于潜在的遗传缺陷。 频繁输血与糖尿病之间的这种新联系是铁本身可能是病因的间接证据。
下一步是挖掘铁状态标记物与糖尿病之间的关联性的现有数据。 芬兰于1997年进行了第一项这样做的研究：在1000名随机选择的斯堪的纳维亚男性中，铁蛋白是葡萄糖代谢紊乱的有力预测因子，仅次于体重指数。 11 1999年，研究人员发现，高铁蛋白水平使男性患糖尿病的几率增加了五倍，女性患糖尿病的可能性增加了近四倍，这与肥胖和糖尿病的关联程度相当。 12 五年后，另一项研究发现，铁蛋白升高导致代谢综合征的风险大约翻了一番，代谢综合征是一种经常导致糖尿病、高血压、肝病和心血管疾病的疾病。 13
克里斯蒂娜·埃勒维克在2011年对这一领域的第一个贡献是，她进行了一项研究，调查了转铁蛋白饱和度增加与糖尿病风险之间的关系。 14 Ellervik发现，在将近35000名丹麦人的样本中，转铁蛋白饱和度超过50%会增加2到3倍的糖尿病风险。 她还发现，转铁蛋白饱和度大于50%时死亡率增加。
2015年，她领导了另一项研究，该研究发现，在6000名样本人群中，铁蛋白水平最高的人群患糖尿病的几率是铁蛋白水平最低的人群的4倍。 15 随着铁蛋白水平的升高，血糖水平、血胰岛素水平和胰岛素敏感性均升高。
“令人难以置信的是，有这么多有希望的文献，而且没有人在做临床试验。”
不过，这里有一个问题。 所有这些研究都显示了关联性。 它们表明，两件事往往会同时发生。 但他们并没有告诉我们任何因果关系。 要了解因果关系，你需要干预。 如果是熨斗，你需要降低熨斗，然后观察会发生什么。 幸运的是，有一种非常简单、非常安全的干预措施来降低铁水平，这种干预措施每年都要进行数百万次。
1998年发表了第一份利用静脉切开术检查铁与糖尿病之间关系的研究报告。 16 作者发现，在健康和糖尿病受试者中，静脉切开术改善了胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。 2005年的一项研究发现，与非献血者相比，常规献血者的铁储存量更低，胰岛素敏感性更高。 17 2012年，研究人员对糖尿病前期志愿者进行了静脉注射，直到他们的铁蛋白水平显著下降，并发现随后他们的胰岛素敏感性显著改善。 18 同年，另一组科学家研究了静脉切开术对代谢综合征的几个要素的影响，包括葡萄糖代谢。 他们发现，一次静脉切开与六周后血压、空腹血糖、糖化血红蛋白（平均血糖水平的标志物）和胆固醇的改善有关。 19
许多警告适用于这一证据——相关性和因果关系之间的界线尚不清楚，一些研究使用了相对较小的样本量，静脉切开术除了降低铁含量外还可能导致其他变化。 但综合起来，这些数据支持了铁在糖尿病的曲折病理生理学中发挥重要作用的观点。
随着更多公布的数据开始表明铁、心血管疾病和糖尿病之间的关系，研究人员开始建立更广泛的网络。
接下来是癌症。
我 自20世纪50年代末以来，人们就不知道向实验动物注射大剂量铁会导致恶性肿瘤，但直到20世纪80年代，科学家才开始寻找铁与人类癌症之间的联系。 1985年，欧内斯特·格拉夫（Ernest Graf）和约翰·伊顿（John Eton）提出，各国结肠癌发病率的差异可以通过当地饮食中纤维含量的变化来解释，这反过来会影响铁的吸收。 20
第二年，理查德·史蒂文斯（Richard Stevens）发现，在20000名中国男性中，铁蛋白升高与癌症死亡风险增加三倍有关。 21 两年后，史蒂文斯发现，美国癌症患者的转铁蛋白饱和度和血清铁含量高于非癌症患者。 22 1990年，一项针对瑞典献血者的大型研究发现，他们患癌症的可能性比非献血者低20%。 23 四年后，一组芬兰研究人员发现，在40000名斯堪的纳维亚人中，转铁蛋白饱和度升高使结直肠癌风险增加三倍，肺癌风险增加1.5倍。 24
自格拉芙和伊顿发表第一篇论文以来，发表了大量研究文章，大多数文章支持铁与癌-关节型结直肠癌之间的关系。 2001年，对33篇研究铁与结直肠癌之间关系的出版物进行了回顾，发现其中75%以上支持这种关系。 25 2004年的一项研究发现，随着血清铁和转铁蛋白饱和度的升高，癌症死亡的风险增加。 水平最高的人死于癌症的可能性是水平最低的人的两倍。 26 2008年，另一项研究证实，瑞典献血者的癌症风险降低了约30%。 27
快乐蛋糕快乐咖啡馆/Shutterstock 还有其他一些证据支持铁与癌症之间的联系。 拥有 高频电子设备 突变会增加患结肠癌和血癌的风险。 28 相反，被诊断为乳腺癌、血癌和结直肠癌的人患乳腺癌的可能性是其他人的两倍多 高频电子设备 杂合子比健康对照组多。 29
还有一些干预性试验研究铁与癌症的关系。 第一个是2007年由一组日本科学家发表的，他们此前发现，通过静脉切开术减少铁元素基本上是丙型肝炎患者肝损伤的正常标志物。肝细胞癌（HCC）是丙型病毒性肝炎和肝硬化的可怕后果， 他们推测静脉切开术也可能降低患这种癌症的风险。 结果非常显著，在五年内，静脉切开组仅有5.7%的患者发展为肝癌，而对照组为17.5%。 10年后的结果更为惊人，8.6%的静脉穿刺患者发展为肝癌，而对照组的这一比例则高达39%。 30
达特茅斯有色人种退休教授利奥·扎查尔斯基于次年发表了第二项研究，旨在调查静脉切开术对癌症风险的影响。 在一项多中心随机研究中，最初旨在观察静脉切开术对血管疾病的影响，铁还原组患者在4.5年后患癌症的可能性比对照组低35%。 在所有患癌症的患者中，静脉切开组患者在随访期结束时死于癌症的可能性要低60%左右。 31
吨 他的大脑是一个饥饿的器官。 虽然它只占身体质量的2%到3%，但它消耗了人体总耗氧量的20%。 新陈代谢如此之热，大脑在通过所有氧气时不可避免地会产生更多自由基。 令人惊讶的是，研究表明大脑似乎 较少的 抗氧化能力强于体内其他组织，这可能使其更容易受到氧化应激的影响。 32 正常细胞能量代谢和活性氧损伤之间的平衡在大脑中可能比身体其他部位更加微妙。 这反过来又表明了对铁的敏感性。
自20世纪20年代以来，人们就知道神经退行性疾病——如阿尔茨海默病和帕金森病——与大脑铁沉积增加有关。 1924年，一位名叫让·勒米特（Jean Lhermitte）的杰出巴黎神经学家率先证明，晚期帕金森氏病患者大脑的某些区域因铁含量异常而充血。 33 30年后的1953年，一位名叫路易·古德曼的医生证明，阿尔茨海默病患者的大脑中，铁的沉积水平明显异常，沉积在与该病相关的著名斑块和缠结的同一区域。 34 古德曼的工作在很大程度上被遗忘了几十年，直到1992年的一篇论文重新发表，证实了他的发现，并引发了新的兴趣。 两年后，一项名为MRI的令人兴奋的新技术被应用于研究铁与活体患者疾病之间的关系，证实了早先的尸检结果，即阿尔茨海默病患者的大脑显示出组织铁的显著异常。 35
扎查尔斯基确信，铁超载是席卷西方国家的慢性代谢疾病的一个巨大共同支点。
到了20世纪90年代中期，有令人信服的证据表明，阿尔茨海默病和帕金森病涉及大脑中铁代谢的某些失调，但没有人知道这种关系是疾病过程的原因还是后果。 大约在核磁共振成像结果公布的同时，提示开始慢慢出现。 1993年的一篇论文报道了铁促进淀粉样蛋白b的聚集，淀粉样蛋白是老年痴呆症斑块的主要成分。 36 1997年，研究人员发现与阿尔茨海默病斑块相关的异常铁具有高度活性，能够自由产生有毒的氧自由基。 37 到2010年，研究表明，氧化损伤是与阿尔茨海默病相关的最早可检测到的变化之一，并且活性铁存在于该病的早期阶段。 38,39 2015年，一项为期七年的纵向研究表明，脑脊液铁蛋白水平是认知能力下降和阿尔茨海默病痴呆症发展的有力预测因子。 40
也许最令人惊讶的是1999年的发现，淀粉样蛋白b的前光标受到细胞铁水平的直接控制——周围的铁越多，产生的淀粉样蛋白越多。 41 这增加了一种诱人的可能性，即淀粉样蛋白斑块实际上可能代表一种适应性反应，而不是一种原因，这一观点得到了几乎所有直接针对淀粉样蛋白治疗该病的努力的巨大失败的间接支持。
总之，这些发现表明大脑中异常的铁代谢可能是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的致病因素。 如果这是真的，那么我们可能会认为，在基因上有铁代谢异常倾向的人患痴呆症的风险会比其他人高。 他们就是这样。
21世纪初，人们发现家族性阿尔茨海默病患者更有可能患有 高频电子设备 基因而不是健康对照。 42 另一项研究发现，与对照组相比，这些基因型与疾病的早期发病有关，并且对那些 高频电子设备 以及一个 载脂蛋白E4 基因，阿尔茨海默病的主要遗传危险因素。 43 2004年的一项研究表明 高频电子设备 转铁蛋白基因中含有已知变异的基因使患阿尔茨海默病的风险增加了五倍。 44 两年后，一组葡萄牙科学家发现 高频电子设备 变异也与帕金森病风险增加有关。 45
介入试验怎么样？ 对于神经退行性疾病，确实有一种。 1991年，一组加拿大科学家发表了一项为期两年的铁螯合剂去铁胺在48名阿尔茨海默病患者中的随机试验结果。 46 螯合剂是一类药物，可以结合铁等金属阳离子，将其隔离，并促进其从体内排出。 患者被随机分配接受去铁胺、安慰剂或不接受治疗。 结果令人印象深刻——两年来，铁的减少使认知能力下降的速度减半。
该研究发表于 刺胳针 是世界上最负盛名的医学期刊之一，但似乎在20多年的过渡期被遗忘了。 自那以后，没有一项关于铁在阿尔茨海默病中作用的干预性研究发表过。
我 既然如此多的研究似乎表明铁水平与慢性病之间存在着一致的联系，为什么没有更多的工作来阐明这种风险呢？
“令人难以置信的是，有这么多有希望的文献，而且没有人在做临床试验，” 达特茅斯大学的查尔斯基对我说。“如果人们愿意接受挑战，对铁假设进行精心设计、深入研究，我们就会对此有更坚定的理解。试想一下，如果它最终被证实了！”
他对为什么还没有进行更多试验的观点很有吸引力，与该领域其他专家的观点大同小异。 信不信由你，在多次对话中都提到了“性感”——分子生物学和靶向药物很热门（而且利润丰厚），而铁则绝对不是。 “也许它不够性感，太过时，太老派了，”我采访过的一位研究人员说。扎查尔斯基在我们的谈话中对此表示赞同，并指出许多现代试验是由制药行业资助的，制药行业渴望开发下一个十亿美元的药物。 像国家卫生研究院这样的政府机构可以介入，填补营利性研究行业留下的空白，但公共资助的科学家与其他人一样，也受到同样的性别偏见的影响。 正如一位资深大学科学家告诉我的那样，“NIH追求时尚。”
扎查尔斯基确信，铁超载是席卷西方国家的慢性代谢疾病的一个巨大共同支点。 他认为，即使铁水平轻微升高也会导致自由基的形成，从而导致慢性炎症。 我们知道，慢性炎症与从心脏病到糖尿病、癌症到阿尔茨海默氏症的一切都有密切联系。
“如果这不值得随机试验，”他告诉我，“那么我不知道该怎么做。”
在这些随机试验到来之前，我们将在血库见。
克莱顿·道尔顿是波士顿马萨诸塞州总医院的急诊住院医生。 他曾在美国国家公共电台发表过故事和论文， 漫长的时期 、和 《洛杉矶评论》 .
主要图片：Liliya Kandrashevich/Shutterstock
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