E类 每当吉姆遇到病人时，他就会哭，”帕德马尼对他说 《纽约时报》 2016年。 “不是每次都这样，”吉姆补充道。 吉姆·艾利森（Jim Allison）和帕德马尼·夏尔马（Padmanee Sharma）于2005年相识，2014年结婚，目前在德克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）工作。 在他们相识的十年前，艾利森和他的实验室团队取得了一项开创性的发现，导致了癌症医学的一场革命。 炒作是理所当然的； 癌症医生同意艾利森的想法是一个游戏，现在它与手术、放疗和化疗并列，成为治疗某些类型癌症的主流选择。
举一个例子。 2004年，22岁的莎朗·贝尔文（Sharon Belvin）被诊断出患有第四期黑色素瘤皮肤癌，该癌已经扩散到肺部，她有50%的机会在接下来的六个月里存活下来。 化疗对她不起作用，她的前景看起来很暗淡。 “我从来没有感到过那种痛苦，”她后来回忆道，“……你迷失了，我的意思是你迷失了。你完全失去了控制，迷失了。”所有其他的选择都用尽了，她报名参加了一项基于艾利森的想法的新药临床试验。 在三个多月的时间里，只注射了四次，她的左肺肿瘤缩小了60%以上。 在接下来的几个月里，她的肿瘤不断缩小，最终，在两年半的极度恐惧死亡的生活中，她被告知自己已经出院了，她的癌症已经无法被检测出来了。 这种治疗方法并不是对每个人都有效，但艾利森说，“我们将治愈某些类型的癌症。我们现在已经开始尝试了。”
人吉姆·埃里森 沙鼠/维基媒体 莎伦·贝尔文（Sharon Belvin）康复后，是艾莉森遇到的第一个病人。 她的父母和丈夫也在那里，每个人都在哭。 贝尔文紧紧拥抱艾莉森。 她说：“无法用言语来形容这种感觉，……当你把某人的生命交还给别人时的感觉。”《塔木德》和《古兰经》都教导人们，当一个人拯救了一条生命，就好像他们拯救了整个世界。 大约在他们见面两年后，贝尔文给艾莉森寄了一张她第一个孩子的照片，几年后，她给他寄了第二个孩子的图片。
这种主要的新药不仅是一次性的成功，还挽救或延长了数千人的生命。 但它并不是来自任何治疗特定类型癌症的尝试，也不是来自任何与此相关的疾病。 相反，我们把它的存在归功于好奇驱动的研究——对细胞和分子的修补——来探究免疫系统是如何工作的，我们才刚刚开始了解它的潜在益处。
癌症曾经被认为对我们的身体防御系统是看不见的。 由于癌症很少是由细菌引起的，而是人体自身细胞的异常膨胀，因此往往没有任何明显的病毒、细菌或真菌分子能将细胞标记为癌细胞， 长期以来，人们普遍认为，癌症对免疫系统没有表现出任何它可以识别为外来物的东西。 早在1943年，就有第一个证据表明免疫系统可以对癌症（非病毒引起的癌症）做出反应， 1 但三十多年来，这一想法一直备受争议。 这是因为在相关实验中观察到的免疫反应可能不是由动物受试者体内的肿瘤引起的，而是由用于诱导肿瘤的化学物质引起的。 最终，一些证据证明我们的免疫系统能够并且确实能够抗癌：免疫细胞被发现渗透到肿瘤中，当在实验室中分离出来时，这些细胞可以杀死肿瘤细胞。 此外，研究发现，缺乏适当免疫系统的小鼠特别容易患癌症。 2
比利时科学家蒂埃里·布恩（Thierry Boon）等人的工作明确证明，使细胞癌变的遗传和表观遗传变化足以被免疫系统检测到。 三 Boon鉴定出癌细胞中发生改变的蛋白质片段，这些蛋白质片段可以被T细胞（一种白细胞）检测到，因为它们以前没有在体内出现过。 这一发现的含义是，除了寻找入侵细菌外，免疫系统还有助于保持我们身体细胞的完整性，筛查细胞分裂时可能出现的有害基因突变。
CTLA-4所做的似乎与预期完全相反。
所有的免疫反应都是多层的，我们身体对癌症的防御也不例外。 除了T细胞外，被称为自然杀伤细胞的白细胞也能抗癌。 和T细胞一样，它们通过向癌细胞中发送一包有毒蛋白质来实现这一目的，但它们有不同的策略来检测细胞何时癌变， 其中之一是识别通常在健康细胞上找不到的蛋白质分子，但癌细胞有时会在其表面显示出所谓的“应激诱导蛋白”。（尽管如此，我们的免疫系统很可能比流感病毒更不容易识别癌症，尽管这很难证明。）
我们的免疫系统可以对抗癌症，这一发现反过来又使我们有可能通过利用或增强免疫反应来更有效地应对这种疾病。 事实上，这种治疗，通常称为免疫治疗，有着悠久的历史。 早在T细胞或自然杀伤细胞被人们所知之前，威廉·科尔就进行了一系列有充分记录的实验，这些实验一直持续到19世纪90年代，通常被认为是免疫疗法诞生的原因。 纽约纪念医院（Memorial Hospital，New York）的外科医生科利（Coley）注意到，一名颈部癌症患者在严重皮肤感染后病情开始好转。 随后，他在医学文献中发现了47个类似的病例，这促使他系统地测试了蓄意接种一种被称为“科利毒素”的热杀细菌混合物是否能帮助癌症患者。 在机构审查委员会成立之前的一个时代，一名29岁的外科医生基本上可以凭直觉进行人体试验。
一个世纪后，正如我们将看到的那样，艾利森需要以非常不同的方式进行人体试验。
虽然Coley的毒素在一些患者身上取得了成功，但这种方法的整体效果并不一致，尤其是当其他医生试图复制它时，因为混合物本身是不同的。 医疗机构从未接受科利的方法，并将他的成功解释为最初的误诊。 科利到底用了什么已经不清楚了，英国慈善机构癌症研究得出结论，科学证据并没有表明科利的毒素可以治疗或预防癌症。 尽管如此，科利所尝试的东西仍在继续。癌症研究人员史蒂文·罗森博格发现，细胞因子-蛋白在细胞信号中起着重要作用，它可以增强免疫反应，有时可以帮助人战胜癌症， 尽管这方面的问题是细胞因子会启动各种过程，随后的免疫活动风暴可能是有毒的，有时甚至是致命的。 因此，如果有一个词概括了每个人对利用免疫系统对抗癌症最重要的想法，那就是 精度 -就只选择那些实际上倾向于对其作出反应的患者进行治疗而言（我们将回到这里），最重要的是了解Allison的成功，就只增强针对患者癌症的精确免疫细胞组而言。
虽然科学家们都同意，开启正确的免疫细胞非常重要，但困难在于如何做到这一点。精确操纵免疫反应的一种方法是使用抗体，这是我们所知道的最精确的生物制剂。 抗体是我们免疫系统的天然组成部分，在血液中循环，其作用是锁定细菌或受感染的细胞，要么直接使其丧失能力，要么将其标记为破坏。 抗体可以产生来锁定几乎任何东西。 Allison的突破性想法是以一种与以前使用抗体的方式截然不同的方式使用抗体。
他的出发点是免疫反应结束的过程。 当T细胞最初检测到受感染或癌细胞时，它们会繁殖。 在几天内，几百个T细胞可以变成数百万个，用正确的受体来识别病变细胞，从而扩大免疫细胞的一小部分。 但免疫细胞的扩张显然不可能永远持续下去，一段时间后，在正常免疫反应过程中，T细胞和其他免疫细胞必须关闭，以便免疫反应减弱，系统恢复正常的休息状态，通常是在威胁消除后。 艾利森认为，也许通过阻止这种“关闭”信号，免疫细胞可以更有效、更长时间地攻击癌细胞。 基于抗体可以用来阻止蛋白质活性的想法，他的想法是找到一种方法来阻止受体蛋白，而受体蛋白通常会阻止免疫细胞的活动。
这是一种范式转换的原因是，当其他人寻求一种方式来转向时 在 针对癌症的免疫反应，Allison的想法是改变一些东西 远离的 正如他所说，“释放，而不是利用……抗肿瘤反应”。这种方法的最大优点是其精确性：只有那些被启动攻击肿瘤的细胞才会反过来踩下刹车，所以只有这些细胞，而不是身体中的每一个免疫细胞，才会被干预释放。 这种方法被称为免疫检查点疗法。
威廉·科莱 维基媒体 Allison从未开始研究癌症，他说，“根本不是这样的，”他开始了解t细胞是如何工作的。但癌症一直困扰着他，因为他失去了母亲、两个叔叔，后来又失去了兄弟，死于癌症，亲眼目睹了放射线和化疗可能带来的破坏性副作用。 他很早就毕业了，16岁开始上大学，那时他就知道自己想成为一名科学家。 当时，人们刚刚发现T细胞是一种特殊类型的白细胞。 正是通过研究T细胞表面各种受体蛋白的作用，艾利森和其他人偶然发现了T细胞的制动系统。
人们常说，千里之行始于足下。 但是，要准确定位任何科学思想之旅的第一步尤其困难，因为每一个新思想都是建立在它之前的思想之上的。艾利森的发现也不例外。 免疫学家查尔斯·詹尼韦（Charles Janeway）意识到，以前从未在你体内出现过的东西不可能是引发免疫反应的唯一诱因； 必须需要第二个信号。 对詹威来说，这是对细菌的检测； 对于免疫学家波利·马辛格来说，这是一种危险的检测。 诺贝尔奖得主拉尔夫·斯坦曼发现树突状细胞特别擅长检测细菌。 当它们这样做时，它们向T细胞发出信号，表示细菌正在通过在其表面显示所谓的共刺激蛋白来提供启动免疫反应所需的第二个信号。 树突状细胞上的这些蛋白与T细胞表面的受体蛋白相吻合，就像锁中的钥匙，本质上释放了T细胞的潜能。 就在这里，可以说艾利森的旅程已经开始了：在T细胞表面发现了第二个受体蛋白，它与共刺激蛋白“解锁”的受体蛋白惊人地相似，约30%相同，但它在我们免疫系统中的作用仍然是个谜。
这个神秘的受体被赋予了一个特别繁琐的名字：细胞毒性T淋巴细胞相关分子4（CTLA-4），简称CTLA-4，只是因为它是T细胞上一系列分子中的第四个。 （这也是Allison的保时捷的注册号。大概对车牌“CTLA4”的需求远小于对他的名字“Jim”的需求。）并不是Allison自己发现了CTLA-4：它是1987年在Pierre Golstein位于马赛的实验室发现的， 作为他当时实验室任务的一部分，该任务是发现哪些基因只在T细胞中活跃，而没有其他白细胞。 戈尔斯坦没有继续研究他发现的CTLA-4并揭示其作用。 他只是表明，它存在于启动参与免疫反应的T细胞表面，而在休息的T细胞上则不存在，只是等待出现问题的迹象。 这表明，只有当免疫反应开始时，该分子才在某种程度上重要。 没什么可继续的，但很有趣。
关闭免疫反应和开启免疫反应对健康同样重要。
最初，旨在揭示CTLA-4在体内的作用的实验结果与预期相符：蛋白质受体有助于刺激T细胞。 毕竟，它与另一种刺激受体非常相似，这种冗余被植入免疫系统中，许多不同的分子和细胞有重叠的任务，大概是为了帮助系统变得强大：这种冗余确保了如果细菌干扰任何一种成分， 很有可能它的功能无论如何都可以由另一个组件执行。 但在1994年，芝加哥大学的杰夫·布鲁斯通和他的研究团队受到布鲁斯·斯普林斯汀（Bruce Springsteen）在实验室里演奏的音乐的推动，因为事实上CTLA-4的表现似乎与预期完全相反。
当时，Bluestone的团队已经产生了一种抗体来阻断CTLA-4受体，这使他们能够测试如果CTLA-4丧失功能，T细胞会发生什么。 他的实验室的首要任务是找到阻止免疫反应的方法，以帮助解决器官移植或自身免疫性疾病的问题。 和其他人一样，Bluestone推测CTLA-4可能是一个刺激性受体，一个无信号的受体，并且通过阻断它，免疫系统的效率会降低。
他说，他永远不会忘记学生特蕾莎·瓦卢纳斯（Teresa Walunas）来到他的办公室并向他展示结果的那一天：用抗体阻断CTLA-4导致T细胞反应更多，而不是更少。 4 如果阻断CTLA-4导致更强的反应，那么CTLA-4通常必须传递非信号信号，而不是刺激信号。 因为结果与主流观点背道而驰，所以觉得这不像是一个尤里卡时刻。 正如Bluestone回忆的那样，他的反应更像是：“哎呀，也许这是一种非分子物质，但小子，这很难证明 那个 任何人。”
Bluestone的两个朋友最近帮助创办了一本新的科学期刊，名为 免疫 所以他在那里发表了他的发现。 当时，Bluestone担心，如果这本新杂志没有腾飞，其他人可能很难找到他的作品，但他不必担心。 它很快成为世界顶尖的免疫系统研究杂志之一。
1989年，时任加州大学伯克利癌症研究实验室主任的Allison和Bluestone的rival-had向自己的博士生Matthew“Max”Krummel提出了同样的问题：找出CTLA-4的作用。 艾利森没有一个他想测试的具体想法； 正如克鲁梅尔所说，这是由好奇驱动的，而不是由假设驱动的科学。起初，克鲁梅尔并不知道Bluestone的实验室在做什么，他还制造了可以锁定CTLA-4的抗体，这样他也可以测试CTLA-4被阻断时免疫反应会发生什么。 当时制备抗体并不容易，现在要容易得多，克鲁梅尔花了四年时间才想出一个有效的配方。 一旦他拿到了抗体，他用它进行的实验得到了与Bluestone相同的结果：阻断CTLA-4可以促进免疫反应，这与CTLA-4通常向T细胞传递关闭信号的想法一致。 5
杰夫·布鲁斯通 由加州大学旧金山分校糖尿病中心提供 尽管Bluestone和Allison的实验室得出了相同的结论，但他们的发现仍然存在争议。 在某种程度上，这是因为粘附在CTLA-4上的抗体可能会阻断受体的工作，但原则上，它也可能起相反的作用并触发它，阻断关闭信号将提供与触发刺激信号相同的结果。 当发现转基因小鼠缺乏CTLA-4时，由于免疫细胞的大规模扩张，使其体内充满毒素，导致其幼年死亡，争议得到解决。 6,7 这清楚地表明，CTLA-4对关闭免疫反应至关重要，同时也确立了关闭免疫反应与打开免疫反应对健康同样重要。
接下来，克鲁梅尔产生了大量抗体，以测试阻断CTLA-4对不同类型免疫反应的影响。 但克鲁梅尔没有时间亲自做这个实验，这个实验被证明是决定性的，并导致了医学上的突破。 Krummel正忙于测试阻断CTLA-4如何影响针对细菌蛋白质的免疫反应，因此Allison要求他的实验室新成员Dana Leach测试阻断CTLA-4如何影响对肿瘤的免疫反应。
利奇将抗体注射到患有肠癌的小鼠体内。 Allison希望通过阻断T细胞的关闭信号，免疫系统可以更有效地攻击结肠肿瘤，肿瘤的生长可能会减缓。 结果甚至比他希望的要好。 “当达娜·利奇……给我看最初的数据时，我感到震惊和惊讶，”埃里森后来回忆道。 在所有接受治疗的动物中，肿瘤已经完全消退。 8 1994年圣诞节期间，他们盲目地重复了实验，这样分析老鼠的人就不知道哪些动物接受了治疗。 利奇建立了这个实验，在假期去看他的女朋友，埃里森自己测量了肿瘤。 起初，肿瘤的大小保持不变。 然后，两周后，“就像变魔术一样”，只有一组小鼠的肿瘤开始消退。 过了一会儿，他们就完全消失了。 当然，这组老鼠就是接受过治疗的那一组。” 艾利森说，阻断单个分子可以导致肿瘤完全消退，这一事实令人惊讶。
当一种新的抗癌药物面临风险时，许多交易与科学一起发生。
在接下来的15年里，Allison的团队和其他人发现，阻断CTLA-4可以帮助治疗小鼠的多种不同类型的癌症。 对老鼠来说是个好消息，但下一步是在人类身上进行测试。 事后看来，很难相信，但当艾利森接触公司和融资机构时，他遇到了巨大的阻力。 当时，许多医生、学者和工业科学家对利用免疫系统对抗癌症持怀疑态度，因为此前的许多尝试，例如使用细胞因子或树突状细胞疫苗，基本上都失败了，并导致了复杂的副作用。 “我的一些朋友，非常有名，”艾莉森回忆道，“他们想在公共场合侮辱我，他们会说吉姆是肿瘤免疫学家，[并且]暗笑。”
大约过了两年，艾利森才让一家公司对他的想法感兴趣。 最终，科罗拉多州生物技术公司Nexstar的免疫学家Alan Korman在获得Allison大学的许可后，开始研究阻断人类CTLA-4的抗体。 Nexstar将这一想法分许可给了另一家总部位于新泽西州的公司Medarex，后者最近收购了第三家公司GenPharm，该公司专门生产可安全用于人类的抗体。 所有这些导致了一种名为MDX-010的抗体，Allison和其他人可以将其用于临床试验。 这一过程与19世纪90年代的威廉·科尔伊（William Coley）如出一辙，后者只是毫不拖延地在患者身上测试了他的想法。
在最初的小规模试验中，MDX-010对部分患者产生了持久的疗效，但对其他患者产生了不良副作用。 更大规模的试验结果喜忧参半。 有助于避免药物被放弃的是，当癌症治疗被认为成功的标准改变时，它的表现要好得多。 这并不是说规则被扭曲只是为了让药物看起来更好。 相反，精明的临床医生意识到，在某些情况下，根据现有规则，即使患者实际受益，这种新药也会被视为失败。
原因是，癌症药物的成功被定义为考虑到化疗。 这些药物通常直接杀死癌细胞，如果治疗成功，一个人的肿瘤可以在几周内变小。 对于使用抗体阻断CTLA-4释放免疫系统能量的试验，可能首先会发生轻微反应。 对肿瘤的测量有时会显示其大小增加，正式表明治疗失败。 但这些数字是骗人的。 后来，大概在免疫系统有足够的时间开始工作后，肿瘤可能会缩小。 我们现在知道，肿瘤在治疗后最初可能会变大，这对患者来说是一个非常坏的消息，因为免疫细胞进入肿瘤，导致肿瘤膨胀，而这对患者实际上是一个好消息。 9
对于利用免疫系统的药物，世界卫生组织的癌症试验成功标准必须改变。 这些规则现在被称为免疫相关反应标准，其中包括延长治疗有效的时间。最初肿瘤大小的增加被认为是肿瘤爆发，不一定是治疗失败的迹象。 这些变化改变了将成为救命抗癌药物的药物的命运，并表明了为什么制药行业和监管机构之间的关系是复杂的； 他们必须共同努力，也必须独立审查新药。
当他们的中期数据表明使用抗体阻断CTLA-4并不优于化疗时，制药巨头辉瑞放弃了这个想法，但Medarex坚持了下来。 辉瑞可能刚刚做出决定太早； 患者总体生存率的改善可能会在以后变得明显。 无论如何，辉瑞将其抗体的权利卖给了阿斯利康旗下的另一家公司MedImmune。 一旦这种疗法的成功变得明朗，辉瑞改变了主意，同意在2016年向一家小型生物技术公司支付高达2.5亿美元，以便再次拥有能够阻断CTLA-4的抗体的所有权。 另一方面，Medarex因坚持不懈而获得了回报。 2009年，总部位于纽约的百时美施贵宝以超过20亿美元的价格收购了Medarex，主要是因为他们的抗体阻断了CTLA-4。 当时，抗体仍在临床试验中进行评估； 这一方法虽然没有被证明有效，但显然值得20亿美元的赌注。不用说，当一种新的抗癌药物面临风险时，在科学的同时，也会发生很多交易。
Bristol-Myers Squibb获得Medarex后不久，由于新的免疫相关反应标准，阻断CTLA-4被证明是有效的。在对黑色素瘤患者进行的决定性试验中，总体生存率被用作评价反应的主要标准，而不是肿瘤大小变化等其他反应的衡量标准。 对于本试验中的所有患者来说，他们的癌症已经从皮肤扩散到身体的其他部位，预期寿命很短。 该结果于2010年6月5日在芝加哥举行的年度癌症会议上向30000多名代表宣布，同时在著名的 新英格兰医学杂志 , 10 结果表明，使用阻断CTLA-4的抗体治疗后，患者的平均生存期从6个月提高到10个月。 这是一个史无前例的结果：之前的临床试验没有发现任何东西能够延长这种晚期黑色素瘤患者的平均寿命。 更令人惊讶的是，一些患者享有长期利益。 超过20%的人又活了两年或两年以上。 一些早期接受药物治疗的患者存活了10年以上。 11 莎伦·贝尔文就是其中之一。
2011年3月，美国食品和药物管理局批准了这种新药，当时它被命名为非专利药物易普利木单抗（不一定是对MDX-010的巨大改进）和Yervoy品牌。 据预测，美国每年68000名被诊断患有黑色素瘤的患者中，有15%将接受耶尔沃伊病毒治疗。 该药物的四剂疗程最初花费超过80000美元，预计2015年全球销售额将达到20亿美元。 事实证明，这种炒作几乎是合理的：2015年Yervoy的实际销售额为11亿美元。 毫不奇怪，开发利用免疫系统的药物已成为整个制药行业增长最快的领域。
Daniel M.Davis是英国曼彻斯特大学免疫学教授 相容基因：我们的身体如何对抗疾病、吸引他人和定义自我。
经允许转载 美丽的疗法：免疫学的革命及其对健康的意义 Daniel M.Davis著，芝加哥大学出版社出版。 ©2018 Daniel M.Davis版权所有。 保留所有权利。
工具书类
1.Gross，L.，C3H小鼠对起源于同一品系动物的肉瘤进行皮内免疫。 癌症研究 三 ，326–333（1943年）。
2.Shankaran，V。， 等。 IFNgamma和淋巴细胞可阻止原发性肿瘤的发展并形成肿瘤免疫原性。 自然 410 , 1107–1111 (2001).
3.Coulie，P.G.，Van den Eynde，B.J.，Van der Bruggen，P.，&Boon，T.T淋巴细胞识别的肿瘤抗原：癌症免疫治疗的核心。 《自然》杂志评论癌症 14 , 135–146 (2014).
4.瓦卢纳斯，T.L。， 等。 CTLA-4可作为T细胞活化的负调节因子。 免疫 1 , 405–413 (1994).
5.Krummel、M.F.&Allison、J.P.CD28和CTLA-4对T细胞对刺激的反应具有相反的作用。 实验医学杂志 182 , 459–465 (1995).
6.蒂沃，E.A。， 等。 CTLA-4的缺失导致大量淋巴增殖和致命的多器官组织破坏，揭示了CTLA-4的关键负调控作用。 免疫 三 , 541–547 (1995).
7.Waterhouse，P.、。， 等。 Ctla-4缺乏小鼠的早期致死性淋巴增殖性疾病。 科学类 270 , 985–988 (1995).
8.Leach，D.R.、Krummel，M.F.和Allison，J.P.通过CTLA-4阻断增强抗肿瘤免疫。 科学类 271 , 1734–1736 (1996).
9.Hoos，A.免疫肿瘤药物的发展——从CTLA4到PD1再到下一代。 自然评论药物发现 15 , 235–247 (2016).
10.霍迪，F.S。， 等。 转移性黑色素瘤患者使用伊普利单抗的生存率提高。 新英格兰医学杂志 363 , 711–723 (2010).
11.Schadendorf博士。， 等。 对伊普利单抗治疗不可切除或转移性黑色素瘤II期和III期试验的长期生存数据进行汇总分析。 临床肿瘤学杂志 33 , 1889–1894 (2015).
获取Nautilus时事通讯 尖端科学，由最聪明的在世思想家揭开。
