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老化有重置按钮吗?

斯坦福大学研究人员对干细胞的新研究

Vittorio Sebastiano的一部分工作是照看几百万个干细胞。Victor Gomes的斯坦福生殖生物学研究教授

Vittorio Sebastiano的工作是保住几百万个干细胞。斯坦福大学的生殖生物学研究教授将细胞保持在温暖和潮湿的深处,这是美国最大的干细胞设施之一的卡车I.LoKeY干细胞研究大楼。他加入了一支研究队伍,每个人都有自己的目标。他自己的研究计划没有什么雄心壮志:他想逆转人类衰老。

干细胞是细胞类型的加里奥德曼。他们可以重新编程自己,以实现几乎任何其他类型的细胞的功能,并发挥了至关重要的作用,在早期发展。这种功能重编程通常伴随着年龄重置,降到零。Sebastiano认为,如果他能将这些不同类型的重编程分开,他可以打开一种全新的衰老疗法。鹦鹉螺上个月赶上了他。

你的工作对老化研究有什么影响?

我正在研究是否可以将细胞的功能重编程过程与细胞衰老再编程过程分开。通常这两个过程同时发生。我的假设是我们可以在不改变细胞功能的情况下诱导细胞再生。如果我们能做到这一点,我们可以开始考虑延缓衰老的方法。

功能和老化重编程有什么区别?

皮肤细胞的功能是表达某些蛋白质,例如保护皮肤的角蛋白。肝细胞的功能是代谢。这些是细胞特异性的功能。重新编程该功能意味着你不再有肝细胞。现在有另一个单元,它具有完全不同的功能。另一方面,年龄只是该细胞的有用程度,它主要是表观遗传过程。年轻的角质形成细胞比年轻的角质形成细胞年轻,但它仍然是角质形成细胞。令人惊奇的是,如果你把一个完全致力于某一功能的衰老细胞移植到一个未成熟的卵细胞中,称为卵母细胞,那么你就将它的功能恢复为多能胚胎细胞,这意味着它可以成为身体的任何其他细胞,你也可以将该细胞的年龄恢复到最年轻的年龄。这让我心神不定。

这可能是我们接近衰老的一种范式转变。

怎样才能在实验室里制造出多能细胞呢?

从历史上讲,从非多能细胞诱导多能性的方式是通过我刚才所描述的程序:所谓的“体细胞核移植”。你取一个非多能细胞,比如说肝细胞或成纤维细胞或任何其他细胞。你将细胞核隔离并移植到卵细胞中,卵细胞以前被剥夺了细胞核。这就产生了所谓的重组胚胎,其中细胞质是原始卵子的细胞质,细胞核是分离出来的细胞的细胞核。卵有惊人的能力将细胞核重新编程成胚胎样的状态。由于胚胎细胞天生具有多能性的程序,如果你把这个胚胎放进培养中,你可以建立多能干细胞系。三年前获得诺贝尔奖的日本研究人员Shinya Yamanaka展示了另一种技术,称为诱导多能干细胞(IPS)。他表明,如果你简单地在非多能干细胞内促进四种特殊转录因子的表达,你也可以创造出类似胚胎的程序。这些因素也可以在某种程度上消除细胞的表观遗传记忆,使它们更年轻。

我们在治疗中使用多能性诱导有多接近?

IPS在小鼠中被描述在2006,在人类在2007,所以它已经是10或11年。第一次使用IPSC的临床试验即将达到第一阶段和第二阶段。有很多希望和许诺,但有点慢。原因是当涉及到临床应用时,你必须考虑一些并发症。你需要知道如何使细胞非常有效,然后它们需要安全。将会有更多的临床试验基于IPSS来进行。例如,我正与一个基于IPS的平台合作来治疗一种名为大疱性表皮松解症的皮肤病。在接下来的几年里,我们正试图将其转移到临床前阶段,如果我们通过了,我们将开始进入I期临床试验。现在事情进展得相当快。

为什么多能性随着细胞成熟而丢失?

如果生物体不能很好地控制多能性,它就成为生存威胁。多能性仅是发育过程中的暂时性特征。如果你失去控制它的能力,细胞开始产生异位(或异常)组织和器官和肿瘤样肿块。话虽如此,如果从体内环境中提取细胞,并将它们放在培养物中,多能性可以成为细胞的组成特征。多能性可在体外维持,但这是体外伪影。

为了预防疾病,数据是新药。

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生殖细胞对衰老有免疫力吗?

是的,不是。它们肯定是老化的,但与其他细胞类型不一样。在男性中,精子发生一直从青春期到老生活。如果你服用一个90岁的人,仍然有生殖细胞和精原干细胞。它们会衰老,因为很明显,一个年纪较大的人的精子不同于一个年轻人的精子,但它们不会像其他细胞那样衰老。这是令人着迷的,因为我们不了解这个过程。雌性细胞衰老,人们一致认为卵巢中没有生殖干细胞,所以这些细胞缺乏维持青春的分子程序。但是一旦你把一个卵子和一个精子放在一起,那么就会有一个衰老的擦除机制,这是胚胎特异性的,我们也不明白。

为什么你对衰老重编程和功能重编程分离感兴趣?

体细胞核移植和IPS衍生实验清楚地表明功能和衰老重编程都可以实现。然而,这些技术是非常低效的,不能被用作全身抗衰老措施,因为重新编程到胚胎阶段的过程可能导致致瘤细胞。相反,如果我们可以分离两种类型的重编程,只实现年龄的重新编程而不触及细胞的功能,那么原则上,我们可以将体内的重新编程应用于身体中的每一个细胞,并使它们恢复活力。这可能是我们接近衰老的一种范式转变。

如果我们能够理解复制重置细胞时钟的机制,我们就可以使用它来重置细胞的时钟作为治疗衰老的方法。

你用什么技术来实现这种分离?

我的实验室正在使用一个非常类似于IPS推导的过程。唯一的区别是我们在很短的时间内以非常受控的方式进行重编程。通过这样做,我们发现,我们可以擦除或回复大量的细胞衰老,同时保持细胞的功能不变。我们也发现,不同于IPS推导,我们的再生过程是非常有效的,可以参与大量的细胞,使我们希望有一天,我们可以找到一种方式应用到身体的所有细胞。

是什么激发了你解决这个问题的方法?

我们的灵感来自于繁殖导致复兴的想法。每次我们复制,新形成的个人是一个全新的,年轻的个人。这对每个物种都是正确的。如果不是这样的话,我们会在繁殖的几个周期中积累这么多的老化,以至于我们不能再繁殖了。我们不明白这是如何发生的。这可能是生殖细胞中的一些特殊机制,减缓了它们的衰老过程,或者是胚胎重新编程的机制,或者两者的结合。可以肯定的是,生殖是衰老和功能重编程的自然过程。如果我们能理解复制重置细胞时钟的机制,我们也许可以把这个机制梳理开来,并用它来重置细胞的时钟,作为治疗衰老和衰老相关疾病的方法。

年龄逆转的伦理与你有关吗?

早在20世纪80年代和90年代,人们就对核移植技术产生了极大的恐惧,这使得克隆动物成为可能。人们在想,“哦,我们要克隆人。我们要制造一群超级聪明的金发女郎。“我可以看出,这显然是一种合理的恐惧。另一方面,来自核移植实验的知识导致了诱导性多能干细胞(IPS)的发现,这在今天看来是巨大的希望。人们不再担心我们会克隆人,而且每个人都对使用IPS进行再生医学感到兴奋。这是与老化相同的情况。是的,野心是巨大的,潜在的应用可能是戏剧性的,但这并不意味着我们将成为不朽的在一些问题的方式。毕竟,不管怎样,我们都得死。我们将更好地理解衰老,开发更好的药物,让人们在未来的几年里更加快乐和健康。


Victor Gomes是一位编辑实习生。鹦鹉螺

铅影印:NeWut图形;Dmitry Lobanov /快门

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