什么是BMA?
生物模型分析仪是一种新的生物建模工具,用于说明信号通路并确定细胞稳定性。该工具融合了系统生物学、形式化方法、人机交互和设计的观点。在某种程度上,Bio Model Analyzer是一种绘制草图的工具,用户可以通过将细胞及其内容(DNA、蛋白质等)、细胞外成分和关系拖放到简单的画布上,绘制出感兴趣的生物系统(例如遗传调控网络)。
在另一个层面上,生物模型分析器的分析证明了生物系统的稳定性,基于为规范和验证并发软件系统中的属性而开发的正式方法。我们希望您喜欢使用生物模型分析仪,并欢迎您的反馈。
生物模型分析仪的维护、开发和设计由皇家学会和MRC资助。生物模型分析仪最初由Microsoft Research开发和支持。
出版物
Laure-Talarmain、Matthew A.Clarke、David Shorthouse、Lilia Cabrera-Cosme、David G.Kent、Jasmin Fisher和Benjamin A.Hall,自然通信13,5829(2022),DOI 10.1038/s41467-022-33189-w
Peter Kreuzaler、Matthew A.Clarke、Elizabeth J.Brown、Catherine H.Wilson、Roderik M.Kortlever、Nir Piterman、Trevor Littlewood、Gerard I.Evan和Jasmin FisherPNAS 2019,DOI 10.1073/PNAS.1903485116
David Shorthouse、Angela Riedel、Emma Kerr、Luisa Pedro、Dóra Bihary、Shamith Samarajiwa、Carla P.Martins、Jacqueline Shields、Benjamin A.Hall《自然通信》第9卷,文章编号:3011(2018),DOI:10.1038/s41467-018-05414-y
Matthew A.Clarke、Steven Woodhouse、Nir Piterman、Benjamin A.Hall和Jasmin Fisher2018年系统生物学和医学自动推理
Yasmin Z.Paterson、David Shorthouse、Markus W.Pleijzier、Nir Piterman、Claus Bendtsen、Benjamin A.Hall、Jasmin Fisher综合生物学6/2018 DOI:10.1039/c8ib00026c
达娜·西尔弗布什(Dana Silverbush)、肖恩·格罗斯库尔斯(Shaun Grosskurth)、丹尼斯·王(Dennis Wang)、弗朗索瓦斯·鲍威尔(Francoise Powell
《癌症研究》2017年第2期:第827-838页;内政部:10.1158/0008-5472.can-16-1578
David Shorthouse、Angela Riedel、Jacqueline Shields、Benjamin A.Hall
CMSB 2016,DOI:10.17863/CAM.4585 IEEE TCSIM最佳海报奖
Zara Ahmed、David Benque、Sergey Berezin、Anna Caroline E.Dahl、Jasmin Fisher、Benjamin A.Hall、Samin Ishtiaq、Jay Nanavati、Nir Piterman、Maik Riechert、Nikita Skobleov
验证、模型检查和摘要解释,2017年1月:第1-13页;ISBN:978-3-319-52233-3,DOI:10.1007/978-3-319-52234-0_1
Benjamin A Hall、Nir Piterman、Alex Hajnal、Jasmin Fisher
生物物理杂志07/2015;109(2):428-38.,DOI:10.1016/j.bpj.2015.06.007
Chuang R.、Hall B.A.、Benque D.、Cook B.、Ishtiaq S.、Piterman N.、Taylor A.、Vardi M.、Koschmieder S.、Gottgens B.和Fisher J。
科学报告,5:8190,2015年2月
泰勒、费舍尔、库克、伊什蒂亚克、皮特曼
计算文化,2014年11月
库克、费希尔、霍尔、伊斯蒂亚克、朱尼瓦尔、皮特曼
2014年CAV
泰勒、皮特曼、伊斯蒂亚克、费舍尔、库克、科克顿、波顿、本克
CHI 2013年
克莱森、费舍尔、伊斯蒂亚克、皮特曼、王
2013年CAV
Benque、Bourton、Cockerton、Cook、Fisher、Ishtiaq、Piterman、Taylor、Vardi
2012年CAV
库克、费希尔、克雷普斯卡、皮特曼
VMCAI 2011年
Schaub、Henzinger、Fisher
BMC系统生物学。1:4, 2007
基金
BioModelAnalyzer的开源开发得到了以下拨款的支持。
微软
本·霍尔
皇家学会增强奖(RGF\EA\180224)
2017-2022
英国皇家学会
本·霍尔
医学研究委员会
本·霍尔
新研究员研究拨款(MR/S000216/1)
2018-2022
医学研究委员会
本·霍尔
团队
Ben Hall是英国皇家学会大学研究员,在伦敦大学学院医学物理和生物医学工程系工作,自2017年以来,在微软、MRC和英国皇家学会的奖项支持下,领导了BMA工具的开源开发。他的研究重点是开发癌症决策过程的计算模型,从致癌的早期事件到转移的晚期。除此之外,他还对生物形式方法中的算法和工具的开发保持着长期的兴趣。
Jasmin Fisher是伦敦大学学院癌症研究所计算生物学教授。她还是剑桥大学生物化学系客座教授,英国剑桥癌症研究中心和剑桥大学马克基金会综合癌症医学研究所的成员。Jasmin是使用形式验证方法分析细胞过程的可执行机制模型的先驱。她的研究小组开发了最先进的计算模型和分析技术,以研究癌症演变和治疗耐药机制,从而为癌症患者确定更好的个性化治疗。
尼尔·皮特曼是哥德堡大学计算机科学与工程系的副教授。他的研究兴趣包括形式验证、自动机理论以及形式方法在生物建模中的应用。
Nicole是国际知名多学科工作室“Kapitza”的联合创始人,该工作室以其创新和先锋字体而闻名,色彩和图案设计。工作室的作品包括三本著名的图案艺术书籍,其中《有机》被提名为享有盛誉的年度设计奖。卡皮察还凭借电子商务商店、尖端的交互式模式应用程序以及各种定制咨询服务获得了广泛的字体铸造厂的认可为客户提供广告、品牌、包装设计、时尚、家居和出版等方面的服务。
Rachel是伦敦大学学院高级研究计算中心的研究软件工程师,对计算和结构生物学特别感兴趣。
常见问题
要开始,请单击Bio Model Analyzer网站上的“输入工具”。您将进入Bio Model Analyzer的空白画布屏幕,屏幕顶部的图标对齐,右下角显示“默认模型:版本1”。
拖放对细胞、膜受体、红色变量和灰色常量的作用方式相同。单击图标,将其拖到画布上,然后释放鼠标按钮以放置变量。请注意,画布上有可以放置组件的“软点”,如果您没有将鼠标悬停在软点上,则无法放置组件。这些软点通过突出显示很明显。例如,如果您正在拖动单元格,当您到达可以将单元格释放到画布上的位置时,网格将高亮显示。类似地,当把受体拖到细胞膜上时,你会看到一个圆形斑点突出显示在八个可能的位置,以便将受体附着在给定的细胞周围。
首先点击激活/抑制关系按钮并将其高亮显示,即可绘制连接这些组件的关系——这意味着可以在变量之间绘制箭头。将鼠标悬停在关系开始高亮显示的变量上,单击、按住并将其拖动到另一个变量,直到该变量高亮显示;释放鼠标按钮,即可绘制关系。
缩放通过使用鼠标滚轮或右上角的缩放条进行操作。还有一个平移手图标;当此模式打开时(单击并高亮显示),您可以围绕网格平移,而在选择工具打开时无法执行此操作。
点击变量会在左下角打开一个对话框。您可以在此处指定变量的名称和描述性范围。通常,最好不要在变量(或文件)的名称中包含符号。例如,变量名称中的“-”符号会增加分析运行失败的可能性,因为该工具也处理减法关系,由“-”指定。典型的定性描述范围如下:0-1表示“关”和“开”;0-3表示“关闭”、“低”、“中等”和“高”浓度;1-1表示“低浓度常数”;3-3表示“高浓度常数”;等。
如果在同一模型中包含不同范围的变量,请查看“不同范围的变量会发生什么?”。
您可以保留默认的目标函数,这需要按照如下方式处理变量:ave(pos)–ave(neg)。此函数意味着变量逐渐将其值更改为对其具有激活影响的变量的平均值与对其具有抑制影响的变量平均值之间的差值。构建此目标函数是为了优化变量范围的使用(讨论总和时参见下文)。
可以使用下面列出的基本数学运算符编写不同的目标函数。以下是生物模型分析仪中使用的典型目标函数:
1.常量的目标函数由它所取的常量值定义(例如0、1、2等)。[图像:恒定目标框]
2.对只具有抑制的变量使用默认目标函数不是很有用。在这种情况下,积极影响的平均值始终为0。然后,如果启用了任何负面影响,如果可能的话,变量将希望降低到0以下。因此,包含最大可能值减去抑制平均值的目标更有意义。[图像:仅抑制]
3.有时,如果你希望多个积极的输入比消极的输入具有更大的影响,那么平均积极的激活是不合适的。在这种情况下,使用值之和可能更有意义。
[图像:总和激活]
请注意,这会产生非常不同的行为。例如,如果存在中等程度的抑制(2),并且两个激活剂都处于其最大活性值(4),那么变量的目标将是最大的(4)。然而,当激活剂减少到3或抑制剂增加到3时,这一点都不会改变。相比之下,默认目标函数计算目标值2,并通过仅当两个激活剂均处于最大水平且抑制剂处于最小水平时设置目标值4来更好地利用0-4的范围。
4.一个共同的目标函数对应于两种物质的络合作用。在这种情况下,结果水平是这两种物质水平的最低值。因此,目标函数是min(var(substance1),var(sobstance2))。
您还可以在Bio Model Analyzer中定义的语言限制内自定义目标函数。用户可以使用以下运算符:加法、减法、乘法、除法、最大值、最小值、上限、下限和平均值。例如:
1.max(0,下限((var(a)+var(b))/2–(var,c)+var(d)+val(e))/3):这基本上是正负影响的平均值,但会加上下限(较低的整数值),以确保2.5的目标不会导致不稳定。
2.最小值(2-var(a),1)*var(b):此函数针对0到2之间的变量进行校准。它规定,如果变量a是0或1,则目标是b的值,但如果变量a为2,则目标为0。这为变量a的抑制阈值建模。只要a的水平低于最大值,就复制变量b。但一旦变量a为2,它就会非常强烈地抑制。
max(0,2-((2-var(a))*max(var(b)-1,0)+1)):这是我们遇到的最复杂的目标函数之一。它与前一个类似,只是它包含了更复杂的条件。再次校准0-2范围。如果变量b为2,变量a不为2,则目标为0,否则目标为变量a的值。这表示只有当b处于最大值且a不处于最大值时才会发生抑制。
在目标函数中只包含与变量有关系的变量是很重要的。如果同名的多个变量与同一个变量有关系,Bio Model Analyzer假设它们以对称方式影响它。例如,在var(a)+var(a)中,不同a和它们所代表的变量之间的关联是对称的。在var(a)-var(a)中,它不是对称的。这种非对称函数可能会导致分析问题。类似地,如果一个变量与一个名为b的变量有一个关系,那么b不能在目标函数中出现两次。
BioModelAnalyzer是为了方便使用默认目标函数而构建的。如果我有一个范围为[0,1]的变量X激活范围为[0,2]的变量Y(没有其他影响),会发生什么?在这种情况下,X的最大值应该导致Y也具有最大值。这意味着当X和Y的范围相互影响时,需要进行调整。因此,当X出现在Y的目标函数中时,BioModelAnalyzer会进行自动范围转换(反之亦然)。如果只使用默认的目标函数,则不必担心这一点。它本质上意味着在上面的示例中(以及类似的情况),Y的整个范围都是可能的。然而,如果您正在构建自己的目标函数,这可能会导致意外行为。
BioModelAnalyzer应用的精确范围转换如下。如果范围为[n,n]的常数出现在具有不同范围的变量的目标函数中,则不应用范围转换。如果范围为[a,b]的变量X出现在范围为[c,d]的变量Y的目标函数中,则每当X出现在Y的目标功能中时,它将被修改为(X-a)*(d-c)/(b-a)+c。
如果要创建具有不同范围的模型,以绕过此自动范围转换,有一个简单的解决方案。您必须将所有变量的范围定义为相同,并使用目标函数将范围限制为您想要的范围。在上例中,将X的范围更改为[0,2],其目标函数为min(1,old_target_function)。通常,如果模型中的最大范围是[a,b],并且您希望范围是[c,d],其中a<=c<=d<=b,则必须更改以使用范围[a,b]和目标函数min(d,max(c,old_target_function))。
我们建议您在工作时经常进行的简单保存是通过单击左上方第二个保存图标完成的。要在模型草图期间或模型草图结束时更准确地命名和保存模型,请单击左上角的模型库图标。您将看到您开始使用的模型临时保存为“默认模型”。要更改它,只需单击模型库中的此文本(突出显示它)并重写您选择的文件名。(要进一步保存您的工作,请参阅关于导出和导入XML文件的下一个问题。)
在模型库中,有用于导出和导入XML文件的图标。这是在您选择的安全文件夹中保存模型并与同事共享模型的最佳方法。导出和导入的工作方式与典型的“另存为”或“打开”功能类似。
一旦开发了一个全面的模型库,就可以在模型之间跳过,方法是单击它们(高亮显示),然后使用打开按钮。
按F5键刷新页面。不要忘记经常保存您的工作。请通过我们的反馈页面报告任何错误。
图形具有底层的动态语义。从本质上讲,图形描述了一个具有多个状态的系统,该系统具有如何从一个状态更改为另一个状态的规则。状态对应于系统中所有变量的赋值。通过同时更新所有变量,系统从给定状态过渡到新状态。为了确定变量的新值,其目标函数的值是根据与之相关的其他变量的值来计算的。然后,如果目标函数的值高于变量的值,则会增加1。如果目标函数的值低于变量的值,则会减少1。如果目标函数的值与变量的值相同,则不会更改。
生物模型分析仪检查模型是否稳定。也就是说,如果不考虑变量开始的值,模型总是会达到一个稳定点,然后保持不变。Bio model Analyzer的分析基于为规范和验证并发软件系统中的属性而开发的形式化方法。这种分析的复杂性源于这种系统的大量可能状态。一个有10个变量的系统,每个变量的范围都在0-3之间,有4^10个状态,或大约100万个状态。一个系统有30个变量,范围在0-1之间,有超过一万亿个州。这样的大型系统不可能在可理解的布局中进行手动检查或目视检查。形式化分析收集关于可以反复访问系统的哪些状态的规则。它使用这些信息来缩小系统稳定的可能状态。如果要稳定的一组可能状态坍塌为一个状态,则分析能够证明稳定。如果没有,那么分析将尝试找到多个汇或在它们之间存在循环的几个状态。
我们还正在努力添加更多类型的分析。我们将感谢您的反馈。
为什么只有一个变量和一个常量图标?
我该如何表示多种不同的生物元素?
生物模型分析仪是一种模型,它可以抽象出区分基因、转录因子、蛋白质等的生物学意义。作为生物学家,你需要确定你的变量,以便它们对你有意义(例如通过命名),但Bio Model Analyzer提供的实际分析并没有考虑变量之间的差异,除了它们是如何命名、连接以及给定的范围和目标函数之外。
开放源代码
BioModelAnalyzer是一个开源项目,在MIT许可下可用。除了web界面之外,还提供了命令行工具,这些工具提供了当前无法通过GUI进行的新分析。