临床病例报告No.43（PDF版在这里）单用免疫细胞疗法维持缓解（CR）的大肠癌病例濑田诊所集团/濑田诊所新横滨院长泷本理修

大肠癌在40岁以后开始增加，越是高龄患病率越高。其患病人数每年超过约80000人，呈增加趋势。大肠癌的5年生存率为72.1%，按Stage分类为Ⅰ/Ⅱ/Ⅲa/Ⅲb/Ⅳ：91.6/84.8/77.7/60.0/18.8%¹⁾。大肠癌如果是早期的话，可以期待治愈切除，但是约80%在术后3年内出现复发，肝脏、肺、局部、淋巴结、腹膜等复发较多。
这次，我们报告了对大肠癌患者单独进行免疫细胞疗法有效，维持了1年以上缓解的病例。

【70多岁，男性，大肠癌，PS=0】
无需特别记载的病史。

2014年10月，因食欲不振就近就医，因回盲部脓肿及急性阑尾炎嫌疑入院。经过精密检查，诊断为大肠癌。同年11月行腹腔镜下右结肠切除术、D3廓清（Type2、45×45mm、tub2、pT3、int、INFb、ly0、v0、PN0、pN0（0/6）pPM0、pDM0、pStage II)。
2016年5月，CT在吻合部外侧发现了被认为是腹膜播种或淋巴结转移的结节，PET在该部位发现了FDG聚集。判断为复发并建议进行化疗，但患者本人被拒绝治疗，同年8月，为了研究免疫细胞疗法而来我院就诊。由于高龄，本人希望单独进行免疫细胞疗法的治疗，先行开始了αβT细胞疗法。根据HLA（A0206、A1101）、免疫染色检查（MHC-Ⅰ（3+）、MUC1（+）、CEA（3+）、Survivin（3+）的结果，从10月开始，每隔2周开始MUC1、CEA、Survivin肽添加型的DC疫苗疗法。
2017年1月，PET发现复发病灶消失。

没有发现怀疑PET恶性的FDG聚集，复发病灶（Figure1）在2018年1月的PET中维持着缓解（CR）。治疗间隔每6周延长一次，目前仍在继续。

本例是发生在右侧结肠即回盲部的大肠癌，对于术后的复发，通过免疫细胞疗法单独得到缓解的病例。近年来，针对大肠癌的癌症药物疗法的治疗成绩提高，全部生存期中值以及无恶化生存期显著改善。这不仅有抗癌剂本身的效果，分子靶向药登场的影响也有很大的贡献。在2016年的美国临床肿瘤学会（ASCO）中，报告了CALGB/SWOG80405试验的探索性分析结果，虽然在抗癌剂中追加抗VEGF抗体贝伐西斯马布或抗EGFR抗体塞茨基马布没有发现显著差异，但大大改善了预后。并且，通过分层分析，报告了原发灶是左（下行结肠、S状结肠、直肠）还是右（盲肠、上行结肠），OS中央值是左原发灶33.3个月，右原发灶19.4个月，有显著差异。

以前就认为右侧结肠癌和左侧结肠癌根据发现的容易程度和症状的表现方式预后不同。即，在左侧的情况下，有时以直肠或结肠的肠梗阻或下血为契机发现，另一方面，由于右侧的便是液状，因此认为发现延迟与预后的恶化有关。但是，已知右侧结肠和左侧结肠在发生学上不同，支配血管也不同。另外，肠内细菌丛在右侧和左侧也不同，有可能影响大肠癌发生的频率。另外，从1985年左右开始，着眼于左右原发灶中各种癌基因的表达方式不同，在右侧结肠癌中发现了很多DNA的碱基序列重复（微卫星）的不稳定性（microsatellite instability:MSI）阳性²⁾。也就是说，有人指出，基因水平上的背景因素也会影响预后。

如果该MSI为阳性，则异常蛋白的表达变高，预计会大量表达所谓的新抗生物素，可以认为容易被免疫系统识别为非自我。针对这样的MSI阳性大肠癌和阴性大肠癌，报告了验证免疫检查点抑制剂白姆溴化疗的临床效果的试验³⁾。结果显示，MSI阳性大肠癌的无加重生存期和全部生存期预后明显良好。实际上，在MSI阳性大肠癌中，whole genome sequence发现体细胞变异是MSI阴性大肠癌的24倍（MSI阳性平均1782个，阴性平均73个）。也就是说，根据是右侧还是左侧，预计免疫检查点抑制剂等对免疫治疗的反应性不同。

本例虽然没有进行MSI的研究，但由于发生在回盲部（右侧结肠），因此是新抗生物质大量表达的类型，免疫细胞治疗可能奏效，今后将进行检索。

1. 大肠癌研究会/编大肠癌治疗指南医生用2016年版
2. Stintzing, S., et al. Eur J Cancer 2017:84:69-80
3. Le, D.T., et al. N Engl J Med. 2015：372:2509-2520